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En Valladolid se casan Isabel de Castilla y Fernando de Aragón. El matrimonio no supuso la unión de los reinos.
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Los RRCC influyeron en la política de Europa neutralizando la supremacía francesa. Esto fue conseguido gracias a los enlaces matrimoniales de sus hijos estableciendo alianzas con Inglaterra, Países Bajos, Austria y Portugal.
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Juana es la segunda hija de los RRCC. Hablaba varios idiomas y escribía sin dificultad. Era una apasionada por la música. Sus padres la desposaron con Felipe el Hermoso, hijo del emperador de Austria y soberano de Flandes y Borgoña.
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Con 16 años Juana parte para Flandes, donde se casa con Felipe el Hermoso. Aunque no se conocían se atraen mucho. Tras su boda residen en Gante y Bruselas, encontrando Juana dificultades para adaptarse a las costumbres de su nueva residencia.
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Nace Carlos I de España y V de Alemania. Recibe el título de duque de Luxemburgo y es el heredero del trono.
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Debido a las muertes de los herederos de Castilla y Aragón, Juana y Felipe deben de venir a la Península para ser reconocidos como herederos, siendo recibidos por los RRCC en Toledo.
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Debido a que el archiduque extraña las costumbres castellanas, este decide volver a Flandes. En cambio, Juana, disgustada, debe de quedarse en Castilla ante la insistencia de la reina Isabel. Tras una disputa en el castillo de la Mota entre madre e hija hace que Juana se embarque a Flandes.
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Isabel en su testamento nombra a Juana como heredera de Castilla. En caso de que Juana no pudiera gobernar D. Fernando sería el regente de Castilla. Cargo del que es nombrado por Las Cortes.
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Juana y Felipe como no estaban de acuerdo con las Cortes de Toro, deciden regresar a España puesto que Felipe desea ser regente de Castilla, consiguiéndolo gracias al apoyo de la alta nobleza castellana.
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Tras la muerte de Felipe, el Cardenal Cisneros preside un consejo de regencia que reclama la vuelta del rey católico. La segunda regencia de Fernando en Castilla dura nueve años.
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Juana es trasladada a Tordesillas con su hija Catalina, donde viven 46 años bajo la custodia de los marqueses de Denia.
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Tras la muerte de Fernando el Católico, este nombra heredero a su nieto Carlos I, dejando de lado a los derechos sucesorios de su hija Juana. Juana, que está encerrada en Tordesillas, se ve envuelta en la leyenda hasta la Guerra de las Comunidades.
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Los comuneros se oponen al régimen absolutista monárquico de Carlos I. Juana vuelve a adquirir importancia puesto que los comuneros la consideran la reina legítima de Castilla. La sede de los comuneros, quien finalmente serán derrotados, se establece en Tordesillas.
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Juana muere en Tordesillas en 1555. Su hijo Carlos morirá tres años después.