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Il controllo sullo stretto di Messina era molto importante quindi i romani fecero sbarcare quattro legioni a Siracusa e sconfissero sia i siracusani sia i cartaginesi,per poi dirigersi verso Agrigento che fu presa d'assalto per molto tempo.
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I romani grazie all'aiuto degli Etruschi costruirono una grandissima flotta navale che servì al consolo Caio Dullio a sconfiggere per primo la flotta cartaginese a Milazzo.
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Il tentativo dei romani di sorprendere i cartaginesi dall'Africa, portò ad una sanguinosa battaglia a Capo Ecnomo dove i romani, dopo aver sconfitto i cartaginesi, riuscirono a sbarcare in Africa
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La vittoria navale di Lutazio Catulo stabiliva definitivamente la supremazia di Roma e chiudeva così la Prima Guerra Punica. Cartagine perse la Sicilia e tre anni dopo anche la Corsica e la Sardegna
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Dopo la sconfitta Cartagine cercò di far fronte a queste perdite penetrando in Spagna sotto la guida di Amilcare Barca e poi del genero Asdrubale. Roma, minacciata dai galli, nel 226 si accordò con Cartagine lasciandole il diritto di espandersi a sud dell'Ebro. Inoltre i Roma diede sostegno alla città iberica di Sagunto, espugnata da Annibale nel 219. questa fu la causa di rottura fra le due potenze.
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Annibale attraversò i Pirenei, la Gallia e le Alpi battendo Publio Cornelio Scipione e Tiberio Sempronio presso i fiumi Ticino e Trebbia nel 218. L'anno seguente arrivò nell'Italia centrale distruggendo l'esercito romano sul fiume Trasimeno. Nel frattempo a Roma fu eletto Quinto Fabio Massimo detto "cunctator" cioè temporeggiatore, perchè riteneva che con Annibale convenisse perdere tempo e non affrontarlo direttamente. Nel 216 Annibale fu raggiunto a Canne che fu il maggior disastro romano.
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Dopo Canne torna al potere Quinto Fabio Massimo che con la tattica di "temporeggiamento" riuscì a formare 25 legioni e a passare al contrattacco: nel 211 Capua fu ripresa, e in Spagna Publio Cornelio Scipione guidò la riscossa romana distruggendo Nuova Cartagine.
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Annibale era bloccato nell'Italia meridionale e il fratello Asdrubale riuscì a penetrare in Italia, ma prima di raggiungere il fratello, fu sconfitto e ucciso al Metauro da Claudio Nerone e Livio Salinatore.
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I romani decisero di portare la guerra in Africa per cercare di rovesciare la situazione e affidarono l'impresa a Scipione. Cartagine fu costretta così a richiamare in patria Annibale che però fu sconfitto definitivamente a Zama nel 202
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Con la vittoria e con la pace con Cartagine, Roma acquistava ormai il dominio sul Mediterraneo centrale e occidentale e si inserì nelle alleanze e nei conflitti politici delle monarchie ellenistiche nel Mediterraneo orientale.
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Si aprì un confronto e un dibattito sulla politica da tenere verso la Grecia e l'oriente: Scipione l'Africano puntava ad una politica di tipo egemonico, ritenendo fondamentale il contatto con la cultura greca. A lui si oppose Marco Porcio Catone che era invece più tradizionalista e che diffidava dal lusso orientale.
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Il senato romano decise di accogliere le richieste di aiuto delle poleis greche contro Flippo V di Macedonia; fu inviato un esercito che sconfisse i macedoni a Cinocefale in Tessaglia.
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In questo anno si accese un conflitto con Antioco III re del Regno dei Seleucidi in Siria; la spedizione contro questo regno fu guidata da Scipione l'Africano che concluse vittoriosamente con le sue legioni questa spedizione con la battaglia di Magnesia nel 190.
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Antioco dovette pagare 15000 talenti a Roma e rinunciare all'Asia Minore.
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Catone intentò contro l'Africano e suo fratello dei processi che rovinò politicamente i due fratelli tanto che nel 183 Scipione si ritirò a vita privata e nello stesso anno si suicidò Annibale
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In Grecia fu distrutta la città di Corinto e il territorio fu ridotto a provincia con il nome di Acaia