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El rey Carlos II mediante un documento real "Cédula Real" promulga la fundación de la Universidad, ubicada en Antigua Guatemala. En ése documento real, se hace mención del obispo Francisco Marroquín, quien dio la iniciativa de contar con una universidad.
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Después de 5 años de su fundación, la universidad contando con 7 cátedras las cuales eran: Teología Escolástica, Teología Moral, Cánones, Leyes, Medicina y dos cátedras de Lenguas, la Universidad abrió sus puertas a sesenta estudiantes.
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El Papa Inocencio XI anuncia una Bula respaldando la creación de la universidad, otorgándole categoría internacional y otorgando su nombre oficial: “Real y Pontificia Universidad de San Carlos”, dándole honor a San Carlos Borromeo, quien fue cardenal y obispo de Milán.
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Por el terremoto ocurrido en el año 1773 la Universidad realizó un traslado efímero a lo que hoy se conoce como la iglesia de Santo Domingo ubicado en zona1. Dos años después se le concede nueva sede, el cual hoy es MUSAC.
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La Universidad fue participante e impulsora, con sus estudiantes y egresados, de la independencia, siendo principal representante José Cecilio del Valle. Se reformaron los Estatutos de la Universidad y teniendo de influencia las nuevas ideas de la Revolución Francesa, erradicando la institución “universidad”, dándole como nuevo nombre “Academia de Estudios”.
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En el gobierno de Mariano Rivera Paz, se restituye el poder a la iglesia católica y se elimina la Academia de Estudios devolviéndole el nombre de “universidad”.
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Durante el gobierno de Rafael Carrera se le dio de nombre como "Real y Pontificia Universidad de San Carlos de Borromeo", ya que la iglesia católica consideraba como patronos de la universidad a San Carlos Borromeo y a Santa Teresa de Jesús.
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Durante el gobierno de Miguel García Granados y Justo Rufino Barrios, comienza la Reforma Liberal, provocando que a la universidad se le elimine su título pontificio, cambiando de nuevo su nombre a "Universidad de Guatemala".
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Se organiza un desfile bufo siendo el movimiento estudiantil de la universidad, conocido como La Huelga de Dolores. Su objetivo era mostrar en forma de burla su inconformidad con el gobierno.
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En el gobierno de Manuel Estrada Cabrera la Universidad fue nombrada a "Universidad Nacional Estrada Cabrera". Ya en 1927 bajo el gobierno de Lázaro Chacón la universidad vuelve a su nombre original "Universidad de San Carlos de Guatemala"
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Este año el 4 de mayo la Universidad logra autonomía de sus facultades permitiendo a cada uno escoger sus autoridades. Gracias a ello el 22 de mayo se inicia la Extensión Universitaria, la cual crea la Asociación del Derecho, Juventud Médica y la asociación de Estudiantes Universitarios (AEU).
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Se crea el emblema de los huelgueros "La Chabela", pintada por el estudiante Hernán Martínez Sobral. La Chabela se convierte también en el primer símbolo estudiantil femenino. También se escucha el himno de guerra de los universitarios "La Chalana" compuesta por los estudiantes José Luis Balcarcel, David Vela, Alfredo Valle Calvo y por Miguel Ángel Asturias.
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Jorge Ubico prohibió la huelga y sus actividades, también emitió una nueva ley constitutiva de la universidad, anulando su autonomía y la libertad de escoger sus autoridades, quedando el nombramiento del Rector y los Decanos en manos de Ubico. Se da inicio a represiones y por la inconformidad de la población comienzan manifestaciones, en las cuales una de ellas muere la maestra María Chinchilla.
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Se anuncia la primera Ley Orgánica de la Universidad. Se nombra como Rector de forma democrática al Dr. Carlos Martínez Durán, quien adquirió el terreno de la zona 12 donde se encuentra hoy el Campus Central y se crearon las carreras de Agronomía, Veterinaria, Arquitectura y unas unidades no facultativas como la Escuela de Ciencias Psicológicas, de Historia y la de Trabajo Social.
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En este período para la Universidad fue hostigamiento y persecución. Algunas de sus autoridades, docentes, estudiantes y trabajadores fueron desaparecidos, asesinados o incluso obligados a huir. La Universidad fue una de las instituciones que más muertos puso en esta guerra.
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Apoyó al sindicalismo en el país y fue acecinado, como homenaje en el mural de la biblioteca central su rostro fue pintado, nombrando al lugar como plaza sindical Mario López Larrave.
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Secretario general de la AEU, Oliverio Castañeda De León, fue acecinado siendo esta una época difícil pintada de sangre para los universitarios.
