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Se exilió en varias ocasiones, para escapar a la condena dictada por uno de sus artículos y más tarde huyendo de la represión gubernamental por la Semana Trágica de Barcelona . Bajo la dictadura de Primo de Rivera su partido se vio debilitado por la escisión de los Radical-Socialistas de Marcelino Domingo. No obstante, continuó en la política activa, participando en el comité revolucionario que preparó el derrocamiento de Alfonso XIII y la proclamación de la Segunda República en 1931.
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Desde allí secundó el golpe de Estado de Miguel Primo de Rivera (1923), con cuya dictadura colaboró estrechamente. Realizo un Intento de golpe de Estado en Sevilla, que fracasó ; aquella intentona reafirmó la voluntad reformista de las autoridades republicanas, decidiéndolas a aprobar la Ley de Reforma Agraria y el Estatuto de autonomía de Cataluña. Murió en un accidente de aviación cuando se disponía a viajar a Burgos para asumir la jefatura del Estado que le ofrecían los sublevados.
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Su oposición a la dictadura de Primo de Rivera le llevó a declararse partidario de la República en 1930, a participar en el Pacto de San Sebastián para derrocar a la monarquía y a presidir el gobierno provisional que se hizo cargo del poder tras la renuncia de Alfonso XIII, el 14 de abril de 1931. Entró en conflicto con los republicanos: discrepó sobre todo de la regulación constitucional de las relaciones Iglesia-Estado, hasta el punto de dimitir y ceder la jefatura del gobierno a Manuel Azaña
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Fue político y presidente de la Segunda República. Bajo la dictadura de Primo de Rivera abandonó el Partido Reformista y se declaró partidario de la República, ). Al proclamarse la República española, Manuel Azaña se integró en el gobierno provisional como ministro de la Guerra. Participó activamente en las Cortes constituyentes, y asumió la presidencia del Consejo de Ministros cuando las discrepancias sobre las relaciones Iglesia-Estado llevaron a Niceto Alcalá Zamora a abandonar el gabinete.
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Tras el triunfo del Frente Popular fue nombrado ministro de Obras Públicas en el gobierno de Azaña. Y cuando Azaña se convirtió en presidente de la República, Casares Quiroga le sucedió como jefe de gobierno. Protagonizó un debate parlamentario con Calvo Sotelo en el que responsabilizó a Calvo Sotelo "de cualquier cosa que pudiera suceder". El 18 julio de 1936, en el golpe de Estado cuyo fracaso daría lugar a la Guerra Civil, Casares Quiroga se opuso a la distribución de armas y dimitió
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Constitución del Gobierno Presidido
Provisional por Alcalá Zamora(14 abril)
Reforma del Ejército. Ley Azaña(14 abril)
Proclamación de la Segunda
República Española(14 abril)
Elecciones a Cortes Constituyentes(14 julio)
Aprobación de la Constitución(9 diciembre) -
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Sublevación de Sanjurjo(10 agosto)
Aprobación de la Ley de Bases para la
Reforma Agraria(9 septiembre)
Aprobación del Estatuto de Cataluña(9 septiembre) -
Incidentes de Casas Viejas(10 enero)
Ley de Congregaciones Religiosas(17 mayo)
Dimisión del gobierno Azaña(12 septiembre)
Victoria de la CEDA en las elecciones(19 noviembre)
Gobiernos del Partido Radical(19 noviembre) -
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Revolución de Asturias(5 octubre)
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Victoria del Frente Popular(16 febrero)
Destitución de Alcalá Zamora
sustituido por Azaña(7 abril)
Gobierno de Casares Quiroga(3 mayo)
Gobierno de Casares Quiroga(13 mayo)
Asesinato del Teniente Castillo(12 julio)
Asesinato de Calvo Sotelo(13 julio) -