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La finalità della sua costruzione fu la realizzazione di alloggi per gli operai che arrivarono a Roma alla fine del secolo XIX per lo sviluppo urbanistico della città a cavallo tra i due secoli. Primi abitanti furono infatti ferrovieri, operai ed artigiani. Da qui la natura popolare del quartiere, che si rispecchia nelle particolari tipologie abitative.
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Nell'autunno 1922 vi furono furiosi combattimenti fra fascisti e Arditi del Popolo, che, aiutati dalla popolazione, riuscirono persino a bloccare l'ingresso degli squadristi durante la marcia su Roma
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Il 19 luglio del 1943, in piena seconda guerra mondiale il quartiere fu colpito dal bombardamento degli alleati. Sei giorni dopo, il Gran consiglio del fascismo sfiduciò Mussolini ed il Fascismo terminò. Alle ore 11.03, 662 bombardieri statunitensi rilasciarono 4 000 bombe sul quartiere, provocando circa 3 000 morti, di cui 1377 identificati, ed 11 000 feriti.
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San Lorenzo è un quartiere frequentato dagli studenti della vicina Università degli Studi di Roma "La Sapienza", animato da numerosi pub, ristoranti, birrerie e associazioni culturali, perdendo via via la fisionomia schiettamente popolare che aveva assunto dal suo sorgere al dopoguerra. Il quartiere ha ospitato tra i suoi abitanti artisti, artigiani, scrittori e intellettuali, nonché noti esponenti del mondo cinematografico.
