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Isabel de Castilla y Fernando de Aragón se casarón en Valladolid. No supuso la unión de los dos reinos, simplemente quedaron unidos en las personas de los reyes.
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Juana, la segunda hija de los RR.CC, hablaba francés y latín. Era una apasionada de la música. A los dieciséis años, la desposaron con Felipe el Hermoso.
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Los reyes católicos, influyeron en la política de Europa, Por los enlaces matrimoniales de sus hijos, establecieron alianzas con Inglaterra, Países Bajos, Austria y Portugal.
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Los novios no se conocía, pero desde el primer momento se sintieron muy atraídos. Residieron en Gante y Bruselas.
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Fue su primer hijo varón, el duque de Luxemburgo como heredero del trono. Antes había nacido Leonor y después Isabel, Fernando, Maria y Catalina.
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Juana y Felipe, vienen a la Península, para ser reconocidos como los herederos de Castilla y Aragón. Son recibidos por los reyes católicos, donde juraron como heredera de la corona a Juana y commo consorte al archiduque Felipe.
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El archiduque decide regresar a Flandes, y Juana se queda en Castilla. Después de un enfrentamiento entre Juana y su madre, Juana decide embarcarse para Flandes
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En el testamento de la reina Isabel, nombraba de heredera a su hija Juana, y en caso de no poder gobernar por enfermedad o ausencia, se encargaría de la regencia de D. Fernando.
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Juana y Felipe vuelven a España, no conformes con lo acordado en las Cortes de Toro. Felipe desea la regencia y lo consigue. Fernando se retira a sus estado de Aragón y se casa con Germana.
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Se formó un consejo de regencia que, presidido por el Cardenal Cisneros, reclamó la vuelta del rey católico. Esta segunda regencia de Fernando de Castilla duró nueve años, de 1507 a 1516.
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La reina Juana fue trasladada con su hija Catalina, a Tordesillas (Valladolid). Vivió 46 años bajo la custodia de los marqueses de Denia
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Al morir Fernando, deja heredero de sus estados matrimoniales a su nieto Carlos. Asumió la regencia el Cardenal Cisneros, hasta la llegada del nuevo rey.
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En la resistencia que van a oponer las Comunidades de Castilla al absolutismo monárquico de Carlos I, la figura de la reina vuelve a adquirir importancia, al apoyarse los comuneros en Juana. Los comuneros establecen su sede en Tordesillas, pero al final serán derrotados.
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Juana de Castilla muere el 12 de abril de 1555, en Tordesillas (Valladolid). Y su hijo Carlos morirá tres años más tarde.