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Tras casi cien años de gestiones ante la corona real española y con la decisiva intervención de Fray Antonio Alcalde y Barriga, obispo de Guadalajara, el 3 de noviembre de 1792 se inaugura la Real Universidad de Guadalajara, que cronológicamente se convierte en la segunda de la Nueva España. La institución adopta el modelo de la Universidad de Salamanca e inicia con las cátedras de Medicina, Derecho, Teología y Filosofía.
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el inicio de la guerra de Independencia, lo que provocó que el recinto universitario fuera convertido en cuartel; las presiones del cura Miguel Hidalgo, para que el Claustro universitario contribuyera económicamente con la causa; la elaboración, aprobación y la solemne publicación de las Constituciones universitarias; y la solemne jura y publicación de la Constitución Política de la Monarquía Española. La universidad se cambio el nombre a universidad nacional
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el 16 de enero de 1826 el Congreso del Estado de Jalisco decretó la primera clausura de la Universidad. Y el 29 de marzo inmediato, el gobernador del Estado, Prisciliano Sánchez estableció el Instituto de Ciencias y para dirigirlo nombró al matemático francés Pierre Lissaute.
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La nueva institución fue inaugurada el 14 de febrero de 1827, con las nuevas cátedras de Gramática, Matemáticas, Arquitectura, Medicina Legal y Derecho Constitucional.
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el 15 de septiembre de 1855, el gobernador del Departamento de Jalisco, Santos Degollado decretó la segunda clausura de la Universidad y el restablecimiento del Instituto, al poner en su vigencia total el Plan General de Enseñanza de 1847 el cual que suprimía tanto la Universidad como el Colegio de San Juan Bautista y restablecía la Junta Directora de Estudios y el Instituto de Ciencias y además fundaba el Liceo de Varones y el Liceo de Señoritas.
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Entre los embates de la Guerra de Reforma, el 2 de febrero de 1859, el gobernador y comandante general del Departamento de Jalisco, Leonardo Márquez, restauró por segunda vez la Universidad. Debió reasumir la rectoría el doctor José María Nieto del Portillo, pero al no presentarse, la ejerció el canónigo Casiano Espinosa y Dávalos, en su calidad de consiliario más antiguo.
Nuevamente las instalaciones universitarias estaban convertidas en cuartel. -
Con el triunfo militar de los liberales el 2 de diciembre de 1860, el gobernador del Estado, Pedro Ogazón, decretó la tercera clausura de la Universidad, con el restablecimiento de la Junta Directiva de Estudios, el Instituto de Ciencias y los Liceos de Varones y de Señoritas.
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Jose Guadalupe Zuno, fundo una nueva Universidad la Universidad de Guadalajara en 1925 y nombró rector al profesor Enrique Díaz de León. Así pues, se elaboraron los planes de estudios de las escuelas y facultades y el proyecto de Ley Orgánica con la ceremonia de inauguración en cuyo día llovía
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El 2 de septiembre de 1989, el pleno del Consejo General Universitario discutió y aprobó el documento “Bases para la discusión de la Reforma en la Universidad de Guadalajara”, que contenía un diagnóstico sobre la Casa de Estudio y proponía desconcentrar los servicios y funciones de la institución hacia las diferentes entidades universitarias. Asimismo, se plantearon acciones con el objetivo de conformar una institución más ágil, dinámica y abierta a las oportunidades del contexto.
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El 31 de agosto de 1990, el Consejo General Universitario aprobó la realización de una amplia consulta entre la comunidad universitaria y la sociedad, la cual inició en 1991 y culminó en agosto de 1992. Sus resultados sirvieron para el diseño de las primeras iniciativas del cambio, entre las que se encontraban la creación de nuevas instancias de planeación, órganos colegiados y entidades universitarias.
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La reforma se materializó en 1994, cuando el Congreso del Estado de Jalisco aprobó la nueva Ley Orgánica de la Universidad de Guadalajara. En ésta se reconoció la autonomía universitaria en materia de planeación académica y administración de los recursos; se adoptó el modelo departamental, así como el sistema de créditos. Ese mismo año se crearon los centros universitarios temáticos y regionales, se conformó el Sistema de Educación Media Superior.
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A partir de la administración de Víctor Manuel González Romero, se incrementó la infraestructura y los servicios de apoyo académico en los centros universitarios y se realizaron las primeras auditorías externas a la Universidad. En el año 2000, iniciaron funciones los campus Universitarios del Norte y de Los Valles, mismos que serían transformados en centros universitarios en 2004. se conformó la Red Radio Universidad de Guadalajara, actualmente integrada por 8 emisoras al interior del Estado.
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Durante el rectorado de José Trinidad Padilla López, la Universidad inició el proceso de acreditación de calidad de los programas académicos de licenciatura, se establecieron las bases del nuevo régimen de pensiones y se instituyó el programa de gestión institucional P3E (Planeación, programación, presupuestación y evaluación). En 2004, se creó el Centro Universitario de Los Lagos y en 2005 se constituyó el Sistema de Universidad Virtual.
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En 2014, al inicio de la rectoría de Itzcóatl Tonatiuh Bravo Padilla, la Universidad de Guadalajara actualizó su Plan de Desarrollo Institucional, visión 2014–2030. Además, se iniciaron las gestiones para un nuevo centro universitario ubicado en Zapotlanejo, Jalisco y la Universidad de Guadalajara recibió la distinción de Benemérita por el Congreso del Estado de Jalisco. A partir de la fundación de la Red, se ha logrado brindar oportunidades educativas a casi 100 mil alumnos más que antes.