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La primera sede fue establecida en Antigua Guatemala gracias al Obispo Francisco Marroquín y el Capitán Pedro Cresto Suárez quienes solicitan una institución de educación superior haciendo las gestiones necesarias ante el Rey de España.
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El rey Carlos II de España promulga la Real Cédula de la universidad lo que provocó que años más tarde abriera sus puertas albergando a 60 estudiantes.
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Abrió sus puertas la cual inició sus actividades impartiendo 7 cátedras como: teología escolástica, teología moral,cánones,leyes,medicina y dos lenguas.Además otorgaba los grados de bachiller,licenciado,maestro y doctor siendo estos los grados más requeridos en la sociedad de aquella época.
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La ciudad de Santiago de los Caballeros ( Antigua Guatemala) fue víctima de un fuerte terremoto que la destruyó casi por completo dejando en ruinas muchos de sus edificaciones.
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Debido al terremoto de 1773 hubo un traslado de la universidad a la Nueva Guatemala de la Asunción en el Valle de la Ermita.
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Tanto los egresados de la universidad como sus estudiantes,fueron precursores de la independencia en Guatemala siendo el máximo representante José Cecilio del Valle a quien se le atribuye la redacción de dicha acta.
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En el gobierno del doctor Mariano Gálvez fue eliminada la universidad estableciendose como una academia de estudios esto con el fin de promover a una educación laica,además en este período fue redactada por profesionales de la universidad la primera declaración de derechos humanos.
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Tras la derroca del doctor Mariano Gálvez y con Mariano Rivera Paz al poder del estado de Guatemala se le quita el poder a la iglesia católica sobre las cátedras que se impartían y se le regresa el nombre de universidad.
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Durante el gobierno de Rafael Carrera se le dió el nombre a la universidad de : "Pontificia Universidad de San Carlos de Borromeo" a la máxima casa de estudios debido a que la iglesia reconocía a San Carlos de Borromeo y a Santa Teresa de Jésus como patronos de la universidad.
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Se unen las facultades de derecho y ciencia de la salud para organizar un desfile bufo denominado como "Huelga de dolores", se realizó antes de la semana santa además este mismo año se creó un periódico de la facultad de medicina con el nombre de "No nos tientes",el objetivo de estos dos tipos de protesta era denunciar,rechazar y sacar a la luz en forma de burla su inconformidad con el gobierno de turno.
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En el gobierno de Manuel Estrada Cabrera la universidad tuvo que cambiar su nombre a "Universidad Estrada Cabrera".
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Luego de 22 años cae la dictadura de Manuel Estrada Cabrera y mediante una asamblea nacional la Universidad de San Carlos de Guatemala logra la autonomía de sus facultades la cual les permitía a cada uno elegir a sus autoridades.
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Se funda la asociación de estudiantes universitarios (AEU) bajo el concepto de organizar al estudiantado y dirigirlo hacia un futuro promisorio.
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Se origina el emblema de los huelgueros denominado como "La chabela" pintada por el estudiante Hernán Martínez, este emblema esta representado por un esqueleto bailando con la leyenda "Aquí esta tu son Chabela", este se convirtió en el primer símbolo estudiantil femenino.
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Se escucha en este año por primera vez el himno de guerra de los universitario san carlistas llamado "La Chalana" dicho himno fue compuesto por los estudiantes: Alfredo Valle Calvo, José Luis Valcárcel, David Vela y Miguel Ángel Asturias.
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Durante el gobierno de Lázaro Chacón el alma máter retoma el nombre de Universidad de "San Carlos de Guatemala" la cual se conoce todavía en la actualidad.
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Es creada la primera velada huelguera y consigo la primera elección de rey feo universitario además de esto salió la primera carroza elaborada por el estudiante de medicina Hernán Martínez Obra.
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En el gobierno de Jorge Ubico la huelga y todas sus actividades quedan prohibidas siendo esto el inicio de una represión que dura casi 14 años tanto a los estudiantes universitarios como a la población guatemalteca.
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Debido a la inconformidad de la represión hacia la población de dieron una serie de manifestaciones en una de ellas el régimen ubiquista dieron muerte a la maestra María Chinchilla lo que provocó el disgusto de la población guatemalteca y consigo el derrocamiento de esa dictadura.
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La asamblea legislativa por decreto No.16 ratificó la autonomía universitaria elevando la constitucionalidad de esta forma.
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El congreso de la república promulga la primera ley orgánica de la Universidad de San Carlos de Guatemala, en este mismo año el doctor Carlos Martínez Durán (primer rector democráticamente elegido por los estudiantes de la universidad) tomó la iniciativa de comprar los terrenos en donde se construyó el actual campus central y además fundó el centro universitario en Quetzaltenango (CUNOC).
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Fue violada por primera vez la autonomía de la universidad por invasiones militares que dejaron hechos sangrientos.
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Guatemala es oprimida por dirigentes militares en este caso por el general Eugenio Laugerud, esto dió inicio al período de represión hacia la comunidad universitaria.
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En este año es asesinado el licenciado Mario López Larrave quien apoyó el sindicalismo en el país a su honor su rostro fu pintado en el mural de la biblioteca central de la universidad denominado como "Plaza Sindical: Mario López Larrave".
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En el ingreso del gobierno del general Romeo Lucas García fue asesinado el secretario de la AEU, el estudiante Oliverio Castañeda de León esto provocó el descontento de muchos universitarios ya que en estas épocas se vivió una gran masacre y censura.
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Es asesinado el licenciado Leonel Carrillo Ríos quien un anterior había sido rector de la Universidad de San Carlos de Guatemala.
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Fue violada por segunda vez la autonomía de la universidad por invasiones militares debido a estos hechos que trajeron consigo la muerte tanto de estudiantes como catedráticos es que la universidad a forjado un carácter de lucha ante la opresión.
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En la actualidad la universidad como todos los centros académicos tanto públicos como privados debido a la pandemia del COVID-19 se les han restringido las clases presenciales para evitar el contagio de esta enfermedad por lo que tuvo que adaptarse a una modalidad virtual la cual en años anteriores nunca se había realizado.
