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La primera iniciativa fue la del Obispo Francisco Marroquín, donde solicitó la fundación de una Institución de Educación Superior, hizo las sesiones necesarias ante el rey Carlos I para que este propósito se lograra.
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El rey Carlos II de España promulga la real cédula de fundación de la Universidad, pero fue hasta 5 años más tarde que abrió sus puertas albergando a 60 estudiantes
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Toma posesión el primer rector de la Universidad el doctor José de Baños y Sotomayor
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Con el fuerte terremoto del 29/06/1773 la universidad se vió obligada a trasladarse a la nueva ciudad a lo que hoy es la Iglesia Santo Domingo zona 1
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Durante el gobierno liberal del doctor Mariano Gálvez fue eliminada la universidad estableciéndose como una academia de estudios
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Tras derrocar la dictadura de Mariano y con ayuda de los conservadores y se devuelve el nombre de Universidad
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Bajo el gobierno de Rafael Carrera se le asigna un nuevo nombre "Real y Pontificia Universidad de San Carlos de Barroco"
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durante el gobierno de Miguel García y Justo Rufino se da inicio a la Reforma Liberal y a raíz de ello en 1875 se le suprime el título de pontificia y cambia de nuevo a Universidad de Guatemala
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Se separa la educación media o bachillerato de la Universidad para otorgar Grados académicos de licenciatura y doctorado.
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Manuel Estrada toma posesión de la presidencia y permanece durante 22 años, ese mismo año nace la Huelga de Dolores y la Universidad cambia a su nombre a: Universidad Nacional Estrada Cabrera
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Luego de la caída de Cabrera la Universidad recupera su autonomía a: Universidad Nacional
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Se crea la asociación de estudiantes universitarios y se organiza entonces el primer desfile bufo de la Huelga de Dolores y la Chalana nace un año después
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El General Úbico emite una ley y así suprime de nuevo a la autonomía de la Universidad
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Se elige el primer rector de forma democrática por estudiantes, docentes: el doctor Carlos Martínez Durán durante su periodo se adquirió el terreno de la zona 12 y se crean las carreras de Agronomía, Veterinaria y Arquitectura