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Inizialmente gli europei tentarono di far lavorare come schiavi in America gli indigeni americani, ma questa pratica venne abbandonata, in parte a causa dell'alta mortalità delle popolazioni native. Gli Stati africani del Golfo di Guinea vendevano gli schiavi agli europei che a loro volta li deportavano nelle colonie americane.
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Cristoforo Colombo era un ammiraglio al soldo dei sovrani di Spagna, per i quali intraprese quattro viaggi verso il Nuovo Mondo: il primo nel 1492, in cui scoprì il continente americano. L'impresa navale di Colombo, motivata dal desiderio di raggiungere le Indie, fu resa possibile dalla sua determinazione, ma anche da un suo errore.
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Accordo concluso tra la Spagna e il Portogallo per appianare la contesa sulle zone di espansione nelle terre d'Oltreoceano. Il trattato spostava l'immaginaria linea di demarcazione dei confini delle rispettive aree di influenza. Lo spostamento fu sanzionato definitivamente dal papa Giulio II nel 1506.
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Vasco da Gama ebbe l'incarico di guidare una spedizione per le Indie non navigando verso ovest come Colombo, ma verso est circumnavigando l'Africa. Raggiunse il porto di Calicut in India. Qui stabilì buoni rapporti con le autorità locali ,ma venne accolto con ostilità dagli arabi che avevano lì il monopolio del commercio.
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La mappa di Waldseemüller è una mappa murale del mondo pubblicata per la prima volta nel 1507. È nota per essere la prima mappa su cui compare il nome «America», posizionato su quello che è oggi noto come Sudamerica. Tale nome venne scelto per commemorare l'esploratore italiano Amerigo Vespucci.
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L'encomienda coloniale consisteva nell'affidare a degli Spagnoli determinati territori abitati con, "in dotazione", un gruppo di indigeni, che dovevano essere colonizzati e cristianizzati. L'encomienda fu quindi un'istituzione che permise di consolidare la colonizzazione fisica, morale e religiosa delle popolazioni precolombiane.
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La prima circumnavigazione del globo terrestre fu fatta dall'esploratore portoghese Ferdinando Magellano al servizio della Corona spagnola. Dopo la morte di Magellano nelle Filippine, il comando della spedizione venne preso da Elcano. Dei 234 uomini dell'equipaggio iniziale, soltanto 35 completarono la spedizione.
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La conquista del Messico fu compiuta da Hernán Cortés in nome del re di Spagna, nel periodo dal 1519 al 1521. La capitale dell'impero azteco, México-Tenochtitlan, fu presa dagli spagnoli al termine di una campagna militare favorita dalla ribellione di popolazioni fino ad allora sottomesse al dominio azteco.
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Francisco Pizarro era penetrato nel 1531 nei territori corrispondenti all’attuale Perù, allora sede dell’impero Inca. L’enorme impero era stato recentemente diviso da una guerra civile per il trono, di cui gli spagnoli seppero approfittare catturando l’usurpatore Atahualpa.
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Un consiglio di personalità esperte di diritto e di teologia, convocato con lo scopo di riflettere sulla presenza dell'anima negli indios.
Erano contrapposte la teoria di Las Casas, sostenitore dell'umanità degli indios, e quella di Sepúlveda, difensore del diritto degli spagnoli a sottomettere i nativi.