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Cristóbal Colón descubrió Honduras en su cuarto y último viaje, llegando a la Isla de Guanaja. Salió de Cádiz en los primeros días del mes de mayo de 1502 para hacer su último viaje a las tierras que había descubierto.
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Desde su descubrimiento, el territorio de Honduras se mantuvo intacto, hasta marzo de 1524, cuando Gil González Dávila se convirtió en el primer español en arribar a Honduras con propósitos de conquista. Éste fundó la villa de San Gil de Buena Vista y se internó en territorio hondureño pacificando a los indios, luchando contra los españoles que le disputaban el territorio, así como también; esperanzado en encontrar el desaguadero del lago de Nicaragua.
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En 1537, Francisco de Montejo fue nombrado gobernador. Al llegar a Honduras, anuló las reparticiones de tierras hechas por Alvarado. Su capitán, Alonso de Cáceres, fue el responsable de sofocar la revuelta india de 1537 y 1538, dirigido por el cacique Lempira. En 1539 Montejo y Alvarado tuvieron serios desacuerdos sobre la región lo cual, llamó la atención de la Consejo de Indias. Montejo se fue a Chiapas, y Alvarado se convirtió en gobernador de Honduras.
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29 de septiembre de 1578, fundación española de García Valverde como Real Villa de San Miguel de Tegucigalpa de Heredia, nombrado como primer alcalde mayor a Juan José de la Cueva, quien aparte de ser el funcionario con mayor rango era también un empresario minero, dicha ciudad de Tegucigalpa hoy en día, antes en el siglo xvi era un asentamiento indígena que fue desplazado después de conocerse que existían yacimientos minerales ricos en oro y plata.
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La audiencia estuvo compuesta al principio de cuatro oidores letrados, seguidamente fue trasladada en 1544 a Gracias a Dios, actual ciudad de Gracias Lempira, en Honduras, punto fronterizo de las provincias de Guatemala, Honduras y Nicaragua. La jurisdicción de la real audiencia y de la capitanía general guatemalteca originalmente comprendía los actuales territorios de Yucatán, Tabasco, Cozumel, Chiapas, Soconusco, Guatemala, El Salvador, Honduras, Nicaragua y Costa Rica.
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La intendencia estaba dirigida por un gobernador-intendente nombrado por el rey. El gobernador intendente tenía su residencia en Comayagua, capital de la provincia, el que no ejercía jurisdicción militar en los establecimientos de Omoa, Trujillo, Roatán, río Tinto y el cabo de Gracias a Dios, porque directamente dependían del gobierno de la Capitanía General. La intendencia de Comayagua fue una antigua entidad territorial que comprendía el actual territorio de Honduras.
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En 1752, fue construido el fuerte de San Fernando de Omoa. En 1780, los españoles regresaron a Trujillo, que comenzó a desarrollarse como base de operaciones contra los asentamientos británicos hacia el este. Durante la década de 1780, los españoles recuperaron el control sobre Islas de la Bahía y sacaron a la mayoría de los británicos y sus aliados de la zona de Río Negro La Convención anglo-española de 1786, dictó el reconocimiento definitivo de la soberanía española sobre la costa del Caribe.
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Se denomina Independencia de Centroamérica al proceso emancipador, a través de la firma del Acta de Independencia el 15 de septiembre de 1821, por parte de la Capitanía General de Guatemala entonces conformada por los actuales países de Guatemala, Honduras, El Salvador, Nicaragua y Costa Rica, en el cual rompieron lazos con el Imperio Español.