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la primera sede fue establecida en la antigua Guatemala por iniciativa del obispo Francisco Marroquín, quien en 1548 solicito la fundación universitaria. Es la 4ta universidad mas antigua y la primera del istmo centroamericano.
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El rey Carlos II promulga la cedula de fundación de la USAC.
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Abre sus puertas a 70 estudiantes.
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Inició sus primeras actividades impartiendo 7 cátedras; teología escolar, teología moral, canones, leyes, medicina y 2 de lenguas. otorgando grados de bachiller, licenciado, maestro y doctor.d
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La primera reforma fue impartida por el fraile José Antonio, introduciendo estudios de derecho civil, romano, de gentes siendo "derechos humanos".
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el Papa Inocencio XI emite una Bula (documento oficial que expresa la voluntad del Papa) avalando la creación de la universidad, con lo cual se le da categoría internacional y asignándole además su nombre oficial: “Real y Pontificia Universidad de San Carlos”.
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La ciudad de antigua Guatemala fue sacudida por un terremoto que destruyo por completo la estructura.
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La universidad se traslada a la nueva Guatemala. Se ubica de la 9-10 calle y 9-10 avenida de la zona 1.
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Impulsora de la declaración de derechos del Hombre y del ciudadano emitida en Francia.
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Firma de la independencia por José Cecilio del Valle.
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Se derroca a Mariano Gálvez y con Mariano Rivera se le devuelve el nombre de Universidad o Pontificia Universidad de Borromeo.
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Se unen las facultades de derecho y medicina para organizar un desfile conocida como la huelga de dolores en semana santa.
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En el gobierno de Manuel Estrada Cabrera la universidad bajo amenazas del regimen, tuvo que cambiar su nombre a Universidad Estrada Cabrera.
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22 años después cae la dictadura y el 4 de mayo de 1920 la Universidad logra la autonomía de todas sus facultades.
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Se escucha por primera vez el himno de guerra de los universitarios.
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Se crea la primera elección del Rey Feo.
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Lázaro Chacón lanza y retoma el nombre de Universidad San Carlos de Guatemala.
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Llega Jorge Ubico al poder y todas estas huelgas quedan prohibidas en una represión de casi 14 años.
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En estas fechas se dio una serie da manifestaciones donde mataron a la maestra María Chinchilla Recinos lo cual desencadenó el derrocamiento de esa dictadura.
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La asamblea legislativa por decreto No. 16 ratifico la autonomía universitaria.
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El Dr. Carlos Martínez Duran, el primer rector electo democráticamente fue quien tomo la iniciativa de comprar los terrenos en donde se construyó el actual campus central universitario y fundo el centro regional de occidente de Quetzaltenango además de crearse nuevas facultades de; Agronomía, arquitectura, veterinaria y unidades no facultativas como la escuela de ciencias ecológicas, de historia y de trabajo social.
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El congreso de la republica promulga la primera ley orgánica de la universidad.
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La guerra interna (1963 – 1996) representó para la Universidad, un período de acoso y persecución; muchos de sus mejores elementos (autoridades, docentes, estudiantes, trabajadores en general) fueron desaparecidos, asesinados u obligados a huir. La Universidad de San Carlos, fue una de las instituciones que más muertos puso en tal contienda.
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Después de 36 años de conflicto armado interno que vivió la población guatemalteca, finalmente se llevó a cabo en Guatemala la firma de la paz firme y duradera entre la Unidad Nacional Revolucionaria Guatemalteca (URNG) y el Estado de Guatemala, acontecimiento que puso fin al conflicto.
