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En el ámbito agrícola, las primeras dolencias infecciosas en plantas conocidas como "samana" y "mehru" fueron documentadas alrededor del año 2000 a. C. en los riquísimos valles de Mesopotamia, donde se sembraban trigo y cebada. Posteriormente, se identificaron enfermedades análogas en la agricultura primitiva de India, China y América. Comenzó a implementarse la medicina vinculada a la religión.
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Existen tres versiones principales de la teoría de los humores: la ayurvédica de India, la chinesca del yin-yang y la de Hipócrates. Hipócrates y sus seguidores, como Galeno y Avicena, creían que el bienestar depende de la armonía entre los humores. La enfermedad es vista como el resultado de un desequilibrio en este flujo energético.
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Se entiende la enfermedad como el efecto de fuerzas que no se pueden ver ni tocar, de modo que la enfermedad es provocada por la llegada temporal de elementos ajenos o de entidades malignas. La "peste negra" de 1347, se afirmaba, fue anunciada catorce años antes en China por una cadena de eventos inusuales.
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Para el médico Thomas Short, la epidemia gripal de 1510 en Londres fue anticipada cuatro años antes por la aparición de cometas, la explosión del volcán Vesubio, la caída de lluvia rojiza y temblores constantes, aunque cada uno de estos fenómenos tenía un sentido. Los meteoros señalaban el comienzo de la epidemia, los temblores y erupciones, su final, y las lluvias de sangre, su severidad.
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El escrito más antiguo sobre pruebas de patogenicidad es un artículo de Duhamel du Monceau, publicado en 1728, que analiza la muerte del azafrán. Este autor aisló cuerpos esféricos de un hongo en plantas dañadas, identificando así la causa necesaria. También describió los síntomas en el entorno natural y en plantas sanas inoculadas con estas estructuras, lo que le permitió cumplir parcialmente con el criterio de causa suficiente.
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La teoría astral, ya sea cósmica o sideral, sostiene fundamentalmente que las estrellas y los planetas influyen en las acciones de los seres humanos y en el crecimiento de las plantas, dándole un rol destacado a la luna debido a su influencia gravitacional. Se sugirió que la epidemia de cólera asiática en 1817 estaba conectada con las etapas lunares. En ese entonces, no solo se vinculaba la Astrología con el origen de las enfermedades, sino también con los métodos de tratamiento.
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La gran hambruna de Irlanda ocurrió entre 1845 y 1852 y se debió a la "gota de la papa", que arrasó los cultivos; en 1866 el alemán Antón DeBary confirmó la presunción de otros investigadores, al reproducir la enfermedad en plantas sanas inoculadas con esporas de un hongo previamente aislado de plantas enfermas Igualmente, se aplicaron versiones incompletas de los postulados de Koch entre 1845 y 1868 en los primeros estudios etiológicos de enfermedades bacterianas en plantas.
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Pasteur presentó sus investigaciones iniciales sobre la fermentación en 1857, y en 1865 identificó lo que era necesario para provocar enfermedad y muerte en los gusanos. Durante este tiempo, formuló de manera imprecisa la teoría microbiana, pero en 1876 estudió la causa de la infección urinaria en los seres humanos, estableciendo la relación entre microbios y enfermedades. Estos métodos se aplicaron al año siguiente para evidenciar que una bacteria era el motivo necesario y suficiente del ántrax
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El doctor alemán Robert Koch, examina en 1876 las causas del ántrax, posteriormente entre 1877 y 1878 investiga las infecciones en las heridas, y al final en 1882 desarrolla un marco de trabajo y experimental – conocidos como los postulados de Koch – con el objetivo de determinar la conexión de causa y efecto en el análisis de las causas de las enfermedades.
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En su forma más básica y genuina, los miasmas eran emanaciones malolientes y vapores o gases que se producían por la descomposición de materia orgánica tanto de plantas como de animales en estudio; en una explicación más compleja, consistían en la mezcla de múltiples gases o en un desequilibrio entre ellos; y en los inicios de la teoría microbiana, se les empezó a ver como la fusión entre un ser vivo y un gas tóxico.