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Referências ao Melanoma podem ser encontradas nos escritos do médico grego Hipócrates de Cós que datam do século V a.C, e mais tarde nos do também médico grego, Rufus de Éfeso, que emanam do século I d.C.
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As primeiras evidências físicas do melanoma vêm das metástases melanocíticas difusas encontradas nos esqueletos de múmias pré-colombianas com cerca de 2.400 anos, de Chancay e Chingas, no Peru.
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John Hunter é creditado com a primeira remoção cirúrgica de um melanoma na literatura médica ocidental, tendo operado e removido com sucesso um melanoma recorrente da mandíbula de um homem de 35 anos.
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Rene Laennec descreveu o melanoma como uma doença distinta e não relacionada aos depósitos de carbono preto normalmente encontrados nos pulmões dos pacientes após a autópsia, e foi o responsável por cunhar o termo melanose para descrever o tumor em 1804 em uma palestra realizada em Paris e posteriormente publicada em 1806.
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Provavelmente um dos primeiros relatórios mais completos sobre a progressão do melanoma foi escrito em 1820 pelo médico William Norris, que acompanhou um paciente durante três anos, e foi o primeiro a observar a natureza herdável de alguns melanomas, 50 anos antes de Mendel apresentar seus dados sobre herança genética.
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Em 1838 o termo melanoma foi, finalmente, cunhado pelo então professor e patologista escocês Sir Robert Carswell. Derivado do grego mélas (que significa “escuro” e oma, que significa “tumor”)
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Em 1844, o cirurgião britânico Samuel Cooper reconheceu que os estágios avançados dos melanomas eram intratáveis, tendo declarado que "a única chance de benefício depende da remoção precoce da doença por operação, quando a situação da parte afetada a admitir. ", uma afirmação que ainda é amplamente verdadeira até hoje.
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Oliver Pemberton foi o primeiro responsável a descrever o melanoma em um paciente negro da ilha de Madagascar, em 1858, através de uma coletânea de casos coletados entre 1820 e 1857, detalhado 60 casos da doença.