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El primer obispo de Guatemala, Licenciado Francisco Marroquín, ante el Rey Carlos I, monarca español, en una carta solicita la autorización para fundar una universidad en la ciudad de Santiago de Guatemala, hoy Antigua Guatemala.
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En su testamento dejó varios bienes para que se
fundara un “Colegio de Artes, Teología y otras ciencias”. Se cumplio el deseo del obispo al establecerse el Colegio Mayor de Santo Tomás, dependiente de los dominicos. -
El Rey Carlos II promulga la real cédula de fundación, autorizando la construcción y fundación de una universidad de Guatemala.
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La universidad abre oficialmente sus puertas a 60 estudiantes. Impartian 7 cátedras (Teología Moral, Teología Escolástica, Cánones, Leyes, Medicina y 2 de Lenguas) y se otorgaba 4 títulos (Bachiller, Licenciado, Maestro y Doctor).
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En 1773, un terremoto destruye casi en su totalidad a la ciudad de Guatemala y en 1777 la universidad es trasladada a la Nueva Guatemala de la Asunción.
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La universidad y sus estudiantes fueron participantes activos en la independencia en 1821 con principal representante José Cecilio del Valle quien redactó el acta de independencia.
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Durante el gobierno liberal de Mariano Gálvez, se elimina la universidad y queda una academia de estudios para responder a una educación laica.
Derrocan a Mariano Gálvez en 1838 y queda Mariano Rivera Paz (Conservador) como jefe del estado y regresa el poder de la iglesia católica sobre las cátedras y le atribuyen el nombre de universidad de nuevo. -
Durante el gobierno de Rafael Carrera, de 1844 a 1865, la universidad se le llamó Pontificia Universidad de San Carlos de Borromeo a la USAC (el papa Inocencio XI emite la Bula donde reconoce a San Carlos Borromeo y Santa Teresa de Jesus como patronos de la PUSACB).
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Se unen las facultades de Derecho y Ciencias de la Salud para organizar un desfile bufo (huelga de dolores); surge el periódico "NO NOS TIENTES", como medio de protesta en son de burla.
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Durante el gobierno dictatorio de Rafel Carrera, la Universidad cambia su nombre a Universidad Estrada Cabrera.
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Se logra la autonomía de las facultades en mayo de 1920, y se funda el 22 de mayo la asociación de estudiantes universitarios.
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Nace el emblema de los huelgueros, '"La Chabela" pintada por Hernan Martinez en 1921. En 1922, se escucha por primera vez “La Chalana”, el himno de guerra de los universitarios de la USAC y sale la primera carroza de dolores durante la huelga, pintada por los estudiantes de medicina.
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Durante 1927, Lázaro Chácon retoma el alma mater y le restituye el nombre de Universidad de San Carlos de Guatemala.
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Cuando Jorge Ubico toma el poder, la huelga y todas sus actividades quedan prohibidas por casi 14 años.
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Se dio una serie de manifestaciones en protesta al gobierno de Ubico lo cual llevo a que sus fuerzas de régimen asesinaran a María Chinchilla, una maestra de la USAC lo cual encamino la derroca del dictador.
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La asamblea legislativa de 1944 ratifico la autonomía universitaria y el 31 de marzo de 1945 el congreso promulga la primera ley orgánica de la USAC.
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Carlos Martínez, el primer rector electo democráticamente, toma la iniciativa de comprar los terrenos donde se edifica el campus central, y se funda el CUNOC, crea nuevas facultades:
- Agronomía
- Medicina Veterinaria
- Arquitectura
Y escuelas no facultativas:
- Escuela de Ciencias Psicológicas
- Trabajo Social
- Historia -
Durante el gobierno de Arana Osorio, la huelga se restituye en 1972 y no ha sido prohibida desde ese entonces.
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Durante la dictadura del General Kjell Eugenio Laugerud se da un periodo de opresión hacia la comunidad universitaria, estos siendo brutalmente reprimidos por su descontento con el gobierno. En 1977, asesinan al Lic. Mario López Larrave (miembro del CSU), quien apoyaba abiertamente al sindicalismo.
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En 1978 el General Romeo Lucas García llega al poder, tiempo después de su llegada al poder, es asesinado el secretario General de la AEOU, Oliverio Castañeda. Durante este periodo muchos universitarios son asesinados incluso dentro de la universidad misma.
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El gobierno vuelve a invadir la universidad durante el gobierno de Cerezo Arévalo, violando la autonomía de la USAC.
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El Doc. Alfonso Fuentes Soria desempeña el papel de rector de la Universidad y se entra en un periodo de paz en Guatemala.
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Hoy en día, despues de más de 300 años de ser establecida, la universidad tiene 10 facultades, 9 escuales y 13 centros regionales y tres medios alternativas de información.