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non avendo motivi di scontro, le due città rimasero in buoni rapporti per questo periodo di tempo come attestano i quattro trattati di carattere commerciale e difensivo. Il mutamento avvenne quando Roma, espansasi nella magna Grecia, entrò in diretto conflitto con gli interessi di Cartagine, primo fra tutti la SICILIA.
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L'occasione dello scontro fu dato dalla richiesta di alcuni soldati mercenari campani, i Mamertini. Questi, avendo occupato Messina erano entrati in collisione con gli interessi di Siracusa e poi dei cartaginesi
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Quattro legioni sbarcarono nell'isola sconfiggendo siracusani e cartaginesi e giunsero fino ad Agrigento
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Con la vittoria di Milazzo, Roma diventa anche una potenza marittima grazie all'aiuto dei comandanti greci. Tuttavia i Romani privilegiarono sempre lo scontro corpo a corpo anche all'interno delle navi e per questo che inventarono i ponti mobili, detti corvi.
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Per accorciare la guerra, Roma sotto la guida del console Attilio Regolo, realizzò uno sbarco, successivo alla vittoriosa battaglia presso il capo Ecnomo, nell'attuale Tunisia. Alla fine tuttavia il console fu catturato.
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L'ultimo atto, dopo anni di guerra continua, vide la caduta di Cartagine che si arrese perdendo il controllo della Sicilia della Sardegna e della Corsica, nonché fu costretta pagare ingenti spese di indennità.
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Annibale Barca con la presa della città, apre le ostilità con Roma. Questo era stato l'ultimo atto di un'espansione cartaginese in Spagna che durava oramai da anni e che aveva già da tempo messo in allerta in Senato.
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Annibale è deciso a prendere di sorpresa Roma e l'anno dopo varca le Alpi e sconfigge gli eserciti presso i due fiumi.
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Con la vittoria di Annibale l'anno successivo il suo intento apparì chiaro: colpire Roma contrapponendogli i suoi alleati, indebolendola così dall'interno.
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Roma si trovò disorientata tra le posizioni più attendiste di alcuni e quelle più interventiste di altri. Prevalsero quest'ultime ma portarono ad una delle sconfitte più memorabili per Roma che perse 54.000 soldati contro gli appena 6000 di Annibale.
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Filippo V di Macedonia, visto l'appoggio che Roma negli ultimi anni forniva alle città greche, si schiera al fianco di Annibale. Da questo momento in poi lo scacchiere dello scontro si estende ad altri territori.
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Dopo un periodo di temporeggiamento che permise a Roma di riorganizzarsi arrivarono le prime vittorie che ebbero come corollario le tremende punizioni alle popolazioni sconfitte.
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La prima sconfitta di Cartagine avvenne contro i rinforzi provenienti dalla Spagna e guidati da Asdrubale, fratello di Annibale. La conseguenza fu che Annibale si trovò sguarnito in Italia meridionale. In precedenza Publio Cornelio Scipione aveva riportato un importante vittoria a Cartagena
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Scipione era oramai il punto di riferimento per la guerra. Forzando la mano sbarcò in Africa dove fu richiamato Annibale. Lo scontro finale vide la sconfitta di Cartagine e l'accettazione di dure condizioni di pace.
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Le manovre romane si spostano in Grecia dove la politica si spacca tra posizioni egemoniche e protagonismo di Scipione. Si ripropone in questa occasione come avversario di nuovo Filippo V di Macedonia che preme sulle poleis greche e che per ora è costretto a rimandare i propri piani, dopo la sconfitta a Cinocefale.
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Nello scenario orientale appare un nuovo nemico di Roma, Antioco III a capo del Regno dei Seleucidi, che tra l'altro ospitava Annibale dopo Canne. Ancora in difesa delle città greche, Antioco venne sconfitto e costretto a pagare un'indennità a Roma.
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La politica interna di Roma e le paure per la forza di Scipione l'Africano portano Marco Porcio Catone grazie ad abili manovre alla rovina dell'eroe di Zama. Intanto le città greche mostravano una costante insofferenza per la protezione romana
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Il figlio di Filippo V, Perseo riprende la politica paterna contro Roma che si decide ad affrontare il macedone a Pidna dove viene sconfitto. Da questo momento la politica del Senato cambia con l'intento di affermare il dominio diretto di Roma nel mondo greco.
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A seguito di una rivolta e dell'intervento di Roma la Macedonia è ridotta a provincia.
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Stesse sorta subì la lega achea: la Grecia divenne una nuova provincia con il nome di Acaia.