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Carlo VIII, re di Francia, viene chiamato in aiuto da Ludovico Sforza "il Moro" che governava sul Ducato di Milano, quando si apre una crisi dinastica in seno al Ducato stesso. Il re di Napoli avanzava delle pretese sul Ducato e Ludovico chiede l'aiuto di Carlo VIII, che desidera impossessarsi nuovamente del Regno di Napoli. Carlo VIII attraversa la penisola senza incontrare particolari ostacoli, ma si ritira in seguito all'alleanza di Milano, Venezia, papa, Impero e Spagna. -
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Con la pace di Noyon si concluse la prima fase delle Guerre d'Italia. Con essa si stabilisce che alla Francia tocchi l'Italia settentrionale e il Ducato di Milano, mentre alla Spagna toccano il Regno di Napoli con Sicilia e Sardegna.
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Tra Carlo V e Francesco I, re di Francia, scoppia un conflitto, che volge presto a favore dell'imperatore. Francesco I, infatti, viene fatto prigioniero a Pavia, ma viene poi liberato.
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Contro Carlo V nasce un'alleanza formata da Francesco I, Venezia, Firenze e lo Stato della Chiesa.
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Carlo V, sentendosi tradito dal papa, invia un esercito di lanzichenecchi a devastare e saccheggiare Roma per dieci mesi.
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Francesco I rinuncia alle sue pretese su Milano e il papa riconosce i possedimenti italiani di Carlo V.
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Francesco I si allea con i Turchi Ottomani contro Carlo V.
Invade il Ducato di Savoia. -
Viene riconosciuto il passaggio del Ducato di Savoia alla Francia e viene ribadita l'assegnazione del Ducato di Milano all'imperatore Carlo V.
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Carlo V abdica a favore del fratello Ferdinando I e del figlio Filippo II. -
Dopo l'abdicazione di Carlo V, Filippo II riprende le ostilità con la Francia, ma presto le due potenze arrivano ad un accordo. Con la pace di Cateau-Cambresis viene sancito il predominio della Spagna in Italia.