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el 28 de noviembre de 1821, los gobernantes de Panamá tomaron la decisión de unirse voluntariamente a la Gran Colombia
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En 1826, año en que se celebró el Congreso Anfictiónico en la capital istmeña, Panamá rechazó la constitución bolivariana, pero esto no fue obstáculo para que en ese año se produjera la primera tentativa de separación de la Gran Colombia.
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Entre 1846 y 1848, los gobiernos de la Nueva Granada y los Estados Unidos habían firmado el tratado Mallarino-Bidlack,
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1868 también se desvinculó el istmo de Colombia, pero una efectiva acción colombiana con apoyo armado de Estados Unidos, restituía el territorio al país, invocando el Tratado Mallarino-Bidlack.
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fue un hecho ocurrido el 3 de noviembre de 1903, después de la Guerra de los Mil Días, y que desencadenó la proclamación de la República de Panamá
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Estados unidos se aprovechó de esto para mejorar su economía, y le pago a Colombia 25 millones de Euros
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Caro convenció al congreso de que el Herrán-Hay era lesivo para los intereses y la soberanía de Colombia, el cual votó mayoritariamente en contra del tratado el 18 de agosto, lo que originó un escándalo mundial.