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A chegada de Cristóvão Colombo à América, em 1492, revelou aos europeus a existência de um continente que até então lhes era desconhecido. Esse território foi chamado de Novo Mundo, em contraste com a Europa, a Ásia e a África, que passaram a ser chamadas de Velho Mundo.
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Para garantir mais controle sobre os territórios conquistados e os ganhos obtidos pelos adelantados, em 1503, a Coroa criou a Casa de Contratação, com sede na cidade de Sevilha (sudoeste da Espanha). O órgão era responsável por administrar as atividades comerciais espanholas no Novo Mundo e garantir a arrecadação de impostos.
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Em 1521, o espanhol Hernán Cortés (1485-1547) e sua tropa, com o apoio de alguns aliados indígenas, tomaram a cidade de Tenochtitlán e dominaram o Império Asteca.
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Anos após a desestruturação do Império Asteca, em 1524, a Coroa espanhola criou o Conselho das Índias, mostrando que o governo espanhol desejava ampliar o controle sobre suas possessões nas Américas. Em nome do rei, esse órgão ficava encarregado de tomar importantes decisões relacionadas às colônias, como a nomeação de funcionários, a criação e a aplicação de leis.
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Alguns anos depois, em 1532, Francisco Pizarro iniciou uma ofensiva contra os incas, povos que viviam nos Andes Centrais.
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O Império Inca só foi derrubado pelos espanhóis em 1573, após muita resistência indígena.