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L'arte paleocristiana viene collocata nell'orbita di Roma imperiale, massimo splendore fra i primi decenni del IV secolo e gli inizi del VI secolo, fino al 604, anno della morte di papa Gregorio I.
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La costruzione viene avviata da Costantino sul luogo in cui la tradizione voleva la sepoltura dell'apostolo Pietro, nell'area dell'antico circo di Nerone. I lavori terminarono ne l350 dc dopo la morte dell'imperatore. La basilica venne demolita per lasciare il posto all'attuale San Pietro.
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L'imperatore Costantino, su suggerimento di papa Silvestro, volle allora costruire una basilica sul sepolcro di Paolo. Aveva una pianta croce commissa ed era divisa in 5 navate
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La figura che dominò la vita e lo sviluppo della città fu il vescovo Sant’Ambrogio, che venne nominato al soglio episcopale poco più che trentenne nel 374. Con lui iniziò una programma di costruzione di basiliche dedicate alle varie categorie di santi: una basilica per i profeti, una per gli apostoli (la basilica di San Nazaro in Brolo), una per i martiri (martyrium, che in seguito ospitò le sue spoglie e divenne la Basilica di Sant’Ambrogio), una per le vergini (futura San Simpliciano).
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Oggi conosciuta come basilica di San Simpliciano ( Piazza S. Simpliciano, 7 LANZA ) conserva dell’epoca paleocristiana l’aspetto esterno delle pareti, dove si aprono arcate cieche decorative, una caratteristica ripresa dalla Basilica Palatina di Costantino a Treviri. Ha una pianta a croce greca, ma il braccio del coro, con l’abside, è molto più corto.
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Distrutto nel Settecento per far spazio ai giardini pubblici di Porta Venezia. Fa parte delle quattro basiliche ambrosiane, ovvero quelle che per tradizione furono volute ed erette da sant'Ambrogio.
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Conserva il suo aspetto originale nell'interno a tre navate dal duplice colonnato.
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La basilica aveva una pianta a croce greca con bracci movimentati da absidi sui lati, che trova riscontro solo nella chiesa dei Santi Apostoli di Costantinopoli.
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Dell’epoca paleocristiana resta un mosaico nel cosiddetto sacello di San Vittore in Ciel d’oro, risalente al V secolo, con il più antico ritratto di Ambrogio.