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La primera fundación se realizó el 25 de agosto por tlaxcaltecas en la actual plaza de Fundadores, donde había un ojo de agua. La segunda fue el 3 de noviembre de 1592, llamando a la localidad el "Pueblo de San Luis Mesquitique".
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Durante la independencia de México, la ciudad de San Luis Potosí tuvo una destacada participación, siendo un activo centro político, militar, ideológico y religioso.
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El 24 de junio de 1821, el Teniente coronel don Manuel Tovar logró la rendición del ejército de las Tres Garantías de Iturbidede en la plaza de San Luis , proclamándose así la Independencia en este lugar.
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San Luis Potosí se convirtió en capital de la República el 7 de mayo de 1863, cuando la Intervención Francesa en 1862 y después de la caída de Puebla, en ese entonces Juárez dispuso que los Poderes de la Unión se trasladaran a esta Ciudad.
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En junio de 1889, se inauguró el ferrocarril de San Luis a Aguascalientes y en abril de 1890, salió de San Luis el primer tren de esta ciudad al puerto de Tampico.
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A San Luis se le considera la cuna de la Revolución Mexicana por haber sido redactado en ella el Plan de San Luis (1910) que fue el llamamiento general al levantamiento armado. Durante esta importante época entraron por primera vez y de manera pacífica a San Luis (17 de julio de 1914), gente armada de todos los bandos: maderistas, huertistas y carrancistas.
