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Existen distintos sitios arqueológicos en la ciudad de León que datan del periodo preclásico muchos de ellos pertenecientes a la cultura de Chupícuaro. Entre ellos se encuentran vestigios en Al Faro, El Peñón y la Loza de los Padres.
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Otomíes del señorío de Jilotepec formaron un ejército auxiliar del español, se asentaron en San Juan del Río y en Acámbaro, en 1526, y después donde se fundarían Celaya, Santa Cruz y Salamanca, y algunos, al fin del siglo XVI, poblaron en León en el barrio de San Miguel, y tarascos, mexicas y hasta chichimecas en el de El Coecillo.
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Nuño de Guzmán y sus auxiliares tarascos penetraron al territorio de la futura Alcaldía Mayor de León vadeando el Lerma el 2 de febrero de 1530, y a este río llamaron "de Nuestra Señora", y acaso también así a su afluente el Turbio, cuyo principal origen está en el Valle de León, denominado, por eso, "de Señora". Antes que Nuño, Juan de Villaseñor, encomendero de Guango, entró a Pénjamo y Cuerámaro (de la futura alcaldía leonesa).
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El gobernador de Nueva Galicia, Vázquez de Coronado, le mercedó tierras en esos sitios y otros, confirmándolo al virrey Mendoza, quien, en 1546, otorgó a Rodrigo de Vázquez la estancia de Guanajuato y a Juan de Jasso la de Comanja (actual Comanjilla). Un año después fueron mercedadas tierras a Pedro de Salcedo en las cercanías de San Francisco del Rincón.
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Desde este lugar y desde Comanjilla, la colonización agrícola y ganadera se introdujo al "Valle de Señora", y en él se otorgó a Juan de Jasso, en 1551, sirviera para defensa contra los chichimecas que desde 1550 guerreaban contra los españoles.
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Se asentaron en el "Valle de Señora" numerosos colonos españoles e indígenas y algunos mulatos.
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Por disposición del cuarto Virrey de la Nueva España, don Martín Enríquez de Almanza, de la Casa de los Marqueses de Alcañices (en León de España), dada el 12 de diciembre de 1575, habría de fundarse en estos contornos una ciudad o villa (según fuera el número de los habitantes), que pudieran servir de fortín para la guerra chichimeca y para proteger el paso de las conductas por el camino entre los minerales de Zacatecas y Guanjuato.
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En el acta de fundación, levantada por el Escribano Real Miguel de Arévalo, la traza primitiva estuvo constituida por veinticuatro manzanas, en torno a una plaza de trescientos sesenta pies en cuadro cuyos lienzos midiesen de una esquina a la otra ciento veinte pasos comunes.
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Ae amplió la jurisdicción de la Villa, por acuerdo del Virrey Enríquez de Almanza. Las veinticuatro manzanas que constituyeron la traza orgininal de la Villa comprendieron ciento cuarenta y cuatro solares. Corresponden a las delimitaciones: al noroeste, las calles Veintisiete de Septiembre y Melchor Ocampo; al noroeste, las calles de La Paz y Tres Guerras; al sureste, las avenidas Independencia y Rosas Moreno; al suroeste, las Avenidas Miguel Alemán y Constitución.
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En el año de 1580, 4 años después de su fundación, la villa de León se erigió en alcaldía mayor para contener los desmanes y se le dio jurisdicción sobre los actuales municipios de León, San Francisco del Rincón, Purísima, Ciudad Manuel Doblado (San Pedro Piedra Gorda), Cuerámaro, Abasolo, Huanímaro y Pénjamo -entre la Sierra de Comanja y el río Lerma, la cual retuvo íntegra hasta 185.
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EL bachiller Alonso Espino, fundó el primer hospital al que llamó de San Cosme y San Damián
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La antigua alcaldía mayor de León queda como subdelegación dependiente de la Intendencia de Guanajuato, una de las 12 en que quedó dividido el virreinato.
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El límite occidental de la alcaldía mayor leonesa era lindero del Reino de la Nueva España con el de la Nueva Galicia, y el conflicto entre ambas entidades políticas se agudizó con la fundación del pueblo de San Francisco del Rincón en 1607, enfrentándose, por ello, las alcaldías mayores de León y Lagos, sobre todo en 1626, en que le fue reconocida por la corona a la primera su jurisdicción sobre San Francisco.
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Grupos de Guamares y Guachichiles llegan procedentes de San Luis Potosí.
http://www.leon-gto.com.mx/la-ciudad-leon/epoca-prehispanica/ -
Los jesuitas y establecieron un colegio en que enseñaban gramática, pero fueron expulsados por el rey en 1767. Ellos habían traído desde Sicilia, en 1732, la pintura de la Madre Santísima de la Luz y difundido su culto hasta Texas y Nuevo México por el norte, hasta Perú por el sur.