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Nació en Villa del Rosario de Cúcuta. Sus padres fueron Juan Agustín Santander Colmenares y Manuela Antonia de Omaña Rodríguez.
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Estudió en Colegio Mayor de San Bartolomé, Obtuvo la beca bartolina
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Se gradúa de Bachiller en Filosofía
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No logra culminar sus estudios de Derecho en la Universidad Santo Tomás, pues en las calles lo sorprende la Guerra de Independencia.
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Fue parte de la Inspección Militar, de la Comisión de Guerra en la Junta Suprema y colaboró con Antonio Baraya en la campaña del Norte y en la Guerra de la Federación contra las fuerzas centralistas de Cundinamarca, después de haber anexado Mariquita en sus filas, siendo ascendido sucesivamente a Teniente y Capitán, en menos de un mes.
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Por sus méritos, Santander fue ascendido a sargento mayor general en 1813 y en 1814 se convierte en coronel.
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Con su ejército fue la pieza definitiva en el triunfo de Bolívar en la Batalla de Boyacá en 1819, donde rodeó al enemigo y lo persiguió evitando que pudiera reorganizarse. Al final, el coronel español José María Barreiro se rindió ante el Ejército Patriota, del comandante Santander, 'Héroe de Boyacá'.
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En 1821 Santander fue elegido Vicepresidente de la gran Colombia, cargo que ejerció hasta 1827.
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Fue desterrado (culpado de conspiración contra Bolívar), fue elegido diputado por la provincia de Bogotá para asistir a la Convención de Ocaña en 1828, donde defendió los principios republicanos.
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Regresó del Exilio y Muere Bolivar
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Fue elegido como Presidente de Nueva Granada. Durante su administración, ejerció una política de carácter liberal, como la que había ejercido siendo vicepresidente de la Gran Colombia. Su gobierno tuvo la responsabilidad de darle la estabilidad necesaria al nuevo Estado y para ello intervino fuertemente en las reformas a la hacienda y la educación, y desarrolló y fortaleció las relaciones diplomáticas del nuevo país.
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Falleció en Bogotá el 6 de mayo de 1840, contando con 48 años de edad. Su autopsia reveló, además de dos heridas de bala y una de lanza, que murió a causa de cálculos biliares.
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Tras la firma de la constitución de 1832, le fue ofrecida a Santander la presidencia de la república de forma interina. Así mismo, el general fue restituido en sus honores y rangos militares, de los cuales había sido despojado cuando fue condenado al destierro.
