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En la zona donde hoy se encuentra la ciudad fue donde desembarcó el 3 de mayo de 1494 Alonso Fernández de Lugo para empezar la conquista de la isla, plantando una cruz que nombra la ciudad. Tras la derrota y retirada de los conquistadores en la primera batalla de Acentejo, los conquistadores volvieron en 1495 con un ejército mejor armado y entrenado. La conquista terminó en 1496,y Santa Cruz e convierte en un modesto caserío de pescadores, dependiente de La Laguna.
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La erupción del volcán Trevejo destruyó por completo el puerto de Garachico, entonces tuvieron que abrir un nuevo puerto, y decidieron hacerlo en Santa Cruz.
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Fue una guerra iniciada por Horacio Nelson, almirante de la Marina británica, en el intento de someter las islas Canarias bajo la corona británica.
Las fuerzas de defensa de Tenerife, las Milicias Canarias, bajo el mando de Antonio Gutiérrez de Otero, lograron defenderse correctamente hasta la retirada de los británicos, cuando el almirante Horacio Nelson pedía su brazo, tras recibir un cañonazo del cañón Tigre. -
En 1803, el rey Carlos IV le otorga al puerto de Santa Cruz el título de "ya de por sí y sobre sí" de "villa exenta", con derecho a establecer su propio ayuntamiento, con la denominación de "Muy Leal, Noble, Invicta y Muy Benéfica Ciudad, Puerto y Plaza de Santa Cruz de Santiago de Tenerife".
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La importancia política y administrativa de Santa Cruz queda definitivamente reconocida, y es designada como capital de la única provincia que iban a formas las Islas Canarias.
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En 1859 recibe el título de "ciudad" mediante Real Orden de 10 de octubre.
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Se le otorga el título de "muy benéfica" en 1894, mediante el Real Decreto de 23 de abril, por el comportamiento de sus vecinos durante la epidemia de la cólera.
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En el mismo año de la división en dos provincias de las Islas Canarias, se amplió el Puerto de Santa Cruz.