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Durante este periodo se consolidan las primeras grandes civilizaciones urbanas de Mesoamérica. Se desarrollan centros urbanos complejos, con estructuras monumentales, una fuerte organización política y religiosa, y una red comercial activa. Las ciudades se convierten en núcleos de poder y conocimiento, donde florecen la arquitectura, la astronomía y la escritura. Es una era de esplendor que marca el inicio de una nueva etapa en la historia mesoamericana.
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Teotihuacan se transforma en una de las ciudades más grandes del mundo antiguo (350-450 d.C.), con más de 100 mil habitantes. Su influencia abarca vastas regiones del altiplano central y llega incluso al área maya. La ciudad es reconocida por su traza urbana ordenada, sus majestuosas pirámides del Sol y la Luna, y la Calzada de los Muertos. Teotihuacan es también un centro espiritual y económico, con una red de intercambio que conecta diversas culturas mesoamericanas
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Los zapotecas alcanzan su apogeo en Monte Albán, una ciudad construida en la cima de una montaña que domina los Valles Centrales de Oax (500 a.C. y 900 d.C.) Desarrollan una escritura jeroglífica propia, un calendario ritual y una arquitectura sofisticada. Sociedad jerarquizada y organizada en torno a centros ceremoniales, mantienen relaciones con otras culturas como los teotihuacanos y mayas. Monte Albán se convierte en un centro cultural, político y religioso de gran importancia.
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En la región del actual estado de Veracruz, los totonacas desarrollan una civilización con un fuerte componente religioso y artístico. Su principal ciudad, El Tajín, destaca por sus complejos arquitectónicos, como la Pirámide de los Nichos, y por su estrecha relación con el juego de pelota, que tiene un profundo significado ritual. La cultura totonaca se caracteriza por su habilidad artística y por mantener una identidad propia pese a la influencia de culturas vecinas.
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Esta etapa marca una transformación profunda en el panorama mesoamericano. Tras el colapso de Teotihuacan, surgen nuevos centros de poder regionales. Las rutas comerciales cambian y se diversifican las expresiones culturales. En este contexto, las ciudades mayas del sur alcanzan su máximo desarrollo, mientras que otras culturas comienzan a ganar protagonismo en el centro y norte de Mesoamérica, preparando el terreno para la transición al Posclásico.
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Su época de esplendor a comienzos del período Posclásico, entre el 900 y el 1168 d. C. Los toltecas establecen su capital en Tula, en el actual estado de Hidalgo. Son conocidos por su capacidad militar, su organización teocrática y su arquitectura distintiva, como los famosos atlantes de piedra. Los toltecas influyen fuertemente en las culturas posteriores, especialmente en los mexicas. Tula se convierte en un símbolo de poder, cultura y religión en el Posclásico temprano.