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Annibale Sermattei della Genga nació en Genga, Estados Pontificios. sus padres fueron el conde Flavio Sermattei della Genga y la condesa Maria Luisa Periberti di Fabriano
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Se educó en Collegio Campana de Osimo y en el Collegio Piceno de Roma. Posteriormente pasó a la Pontificia Accademia dei Nobili Ecclesiastici de Roma, donde fue ordenado sacerdote.
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En 1784 fue designado nuncio en Lucerna, Suiza.
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En 1790 regresó a Roma para ocupar una cátedra en la Pontificia Accademia dei Nobili Ecclesiastici y el cargo de prefecto del Seminario Vaticano.
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En 1792 fue nombrado canónigo de la Patriarcal Basílica Vaticana y abad comendatario del monasterio de Monticelli.
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El 21 de febrero de 1794 fue designado arzobispo titular de Tiro y tres días después consagrado obispo por el Cardenal-Duque de York. Inmediatamente después fue trasladado a la nunciatura de Colonia, pero debido a la guerra tuvo que establecer su residencia en Augsburgo.
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En 1816 fue nombrado cardenal del título de Santa Maria in Trastevere y obispo de Senigallia con el título de arzobispo ad personam.
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En 1820, el papa Pío VII le dio la distinguida posición de cardenal vicario para la ciudad de Roma y al año siguiente le nombró arcipreste de la Basílica de Santa María la Mayor.
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fue elegido papa el 28 de septiembre de 1823 tras sólo veinte días de cónclave.
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Murió en Roma el 10 de febrero de 1829. Fue sepultado en las Grutas Vaticanas, delante del altar del papa León I el Grande. A pesar de su impopularidad, el epitafio que figura en su estatua, realizada por Pasquino, afirma: Aquí yace della Genga, por su y nuestra paz.1
