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El mercado tomó el nombre del barrio, “de la Merced”, que a su vez fue nombrado de esta manera después de que se estableciera el monasterio de Nuestra Señora de la Merced de la Redención de los Cautivos en el año de 1594 y que es llamado coloquialmente como Convento de la Merced.
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Fue en la década de 1860, que se decidió concentrar el mercado en un mismo lugar y se construyeron los primeros edificios permanentes en los terrenos del antiguo monasterio.
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En 1863 se construyeron los primeros edificios permanentes.
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En 1950, el mercado ya resultaba insuficiente, tanto para los locatarios como los compradores, y se decidió empezar la remodelación, iniciando por demoler algunos espacios.
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La importante labor de proyectar el nuevo mercado de la Merced estuvo a cargo de los connotados arquitectos Enrique del Moral Y Félix Candela quienes lograron erigir al Mercado de la Merced como “el modelo” de mercado funcional, mismo que habrían de imitar los cientos de mercados citadinos que se construirían como parte de los proyectos de urbanización y modernización del México de mediados del siglo XX.
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El 23 de septiembre de 1957 se inauguró la ultima versión del mercado De La Merced por el entonces presidente Adolfo Ruiz Cortines y el jefe del Departamento del Distrito Federal Ernesto P. Uruchurtu.
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A principios del siglo XX La merced fue el principal mercado de mayoreo y menudeo de la Cuidad de México y lo continuó siendo durante el periodo posterior a la Revolución Mexicana hasta aproximadamente la década de 1980 por que en ese año fue la creación de la Central de Abastos.
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Entre los accidentes con artificios pirotécnicos sucedidos en México que mayor impacto han tenido está el ocurrido el 11 de diciembre de 1988 en el mercado de la Merced. Un tanque de gas LP estalló en un puesto de comida, provocando un incendio cerca de la zona donde se vendía y almacenaba material pirotécnico que se vendería en diciembre. El encendido del material pirotécnico provocó una explosión, lo cual hizo que una cuadra desapareciera. En el accidente murieron 61 personas y 65 lesionados.
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La madrugada del 4 de mayo de 1998 un incendio destruyó dos terceras partes de la sala principal del mercado, junto con 572 puestos de venta de zapatos, chiles secos, frutas, verduras y piñatas; no hubo muertos ni heridos y se sospechó que la causa del incendio fue el cableado defectuoso,
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El jefe de gobierno Marcelo Ebrard nombró a la Merced como Barrio Mágico de la Ciudad en el 2011, principalmente porque en ese lugar se encuentra casi la mitad de los monumentos históricos del centro de la ciudad.
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Tras el siniestro de 2013, la Merced tuvo que ser en parte demolida con la autorización del Instituto Nacional de Bellas Artes y del Instituto Nacional de Antropología e Historia a fin de preservar su diseño arquitectónico.
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Durante la madrugada del 27 de febrero del 2013, un incendio acabó con el 70% del mercado, cerca de 7 mil metros de la nave mayor, de manera que afectó a más de 2 mil locales, solo hubo daños materiales. Los peritos dictaminaron que el incendio se debió a un sobrecalentamiento originado por conexiones eléctricas irregulares.
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En enero de 2014 un incendio originado en el mercado de dulces ocasionó la destrucción de 400 puestos y 16 personas resultaron intoxicadas. Los primeros dictámenes periciales indican que existen instalaciones irregulares para suministrar energía eléctrica mejor conocidas como "diablitos" y estos ocasionaron el incendio.
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En la noche del 24 de diciembre ocurrió otro incendio en la nave mayor del mercado en el área de venta de vegetales que afectó a los locales de por lo menos 890 comerciantes y dos personas fallecidas.
Aparentemente lo que ocasiono este incendio y algunas explosiones fue un cortocircuito.
