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El heredero designado previamente, Alejandro fue proclamado rey por los nobles macedonios y el ejército luego del asesinato de Filipo a manos de Pausanias.
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La noticia de la muerte de Filipo hizo que muchos estados se rebelaran incluyendo Tebas. Aunque Alejandro no deseaba destruir la ciudad de Tebas, después de enviar varias embajadas solicitando su rendición en términos de misericordia, se vio obligado a destruir la ciudad por la fuerza.
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Una fuerza de 4.000 soldados de infantería y 1.500 de caballería cruzó el río, ante el asombro del ejército de los getas de 14.000 hombres. El ejército geta se retiró después de la primera escaramuza con la caballería, dejando su ciudad al ejército macedonio.
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Este fue un importante punto de demarcación en el reinado temprano de Alejandro, ya que él se estableció como monarca entre las tribus del Danubio al norte, al igual que más tarde establecería este precedente para las ciudades-estado griegas bajo su hegemonía.
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La noticia de la muerte de Filipo hizo que muchos estados se rebelaran incluyendo Tebas, Atenas, Tesalia y las tribus tracias al norte de Macedonia
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Los efectos inmediatos de la batalla fueron la liberación de las ciudades griegas de Jonia y Asia Menor, y se estableció una cabeza de playa para futuras campañas contra el Imperio persa.
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Cruzó el Helesponto hacia Asia Menor, para iniciar la conquista del Imperio Persa, pretendiendo seguir los planes de su padre de liberar a todas las polis que se encontraban bajo dominio persa en Asia
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La batalla de Issos fue una victoria decisiva para los macedonios, y marcó el comienzo del fin para el poder persa. Fue la primera vez que el ejército persa era derrotado con el rey Darío III.
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En su campaña contra los persas. El ejército macedonio no pudo capturar la ciudad con métodos convencionales ya que se encontraba en una isla y sus murallas llegaban hasta el mar. Por lo que Alejandro estableció el bloqueo y asedio en Tiro durante siete meses.
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Este reino estaba controlado por los persas desde el año 343 a. C. Alejandro fue bien recibido por los egipcios, quienes le apoyaron en su lucha contra los persas, cuyos reyes habían dominado Egipto en dos ocasiones
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Fundó la ciudad de Alejandría en una zona costera muy fértil al oeste del delta del Nilo. Los motivos de la fundación eran tanto económicos, así como culturales
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El ejército macedonio invadió Persia entrando fácilmente a Susa, la vieja capital de Darío I, mientras que el derrotado Darío III huía hacia el interior del territorio persa en busca de fuerzas leales para enfrentar nuevamente a Alejandro.
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Luego de la batalla, Alejandro devolvió a Poros todos sus territorios, haciendo una alianza con él, y lo nombró sátrapa de su propio reino. Alejandro siguió adelante para conquistar todos los territorios en los que desembocaba el río Indo.
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Asustados por la idea de encontrarse con otro ejército indio en el río Ganges, el ejército macedonio se amotinó en el río Hífasis, negándose a continuar con su marcha hacia el este. Alejandro, tras oír el discurso de su oficial Coeno y ver que los augurios le eran desfavorables, se convenció de que sería mejor dar la vuelta.
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Tras enterarse de que muchos de sus sátrapas y delegados militares habían abusado de sus poderes en su ausencia, Alejandro ejecutó a varios de ellos como ejemplo mientras se dirigía a Susa
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Los rumores de su enfermedad circulaban entre las tropas, que se pusieron cada vez más nerviosas. se sugiere que pudo ser la fiebre del Nilo.
