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El rey asturiano Alfonso II se trasladó desde Oviedo con toda su corte y reconoció la existencia del sepulcro del Apóstol Santiago, declarándole en ese mismo momento Santo Patrón del reino y convirtiendo el lugar en el centro de un culto capaz de aglutinar la cristiandad de Occidente frente a la expanción musulmana.
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El que fuera el imperio más poderoso del continente, Tenochtitlán, cayó a manos de un ejército de españoles que llegó al territorio americano en busca de riqueza. Ayudados con las bajas de indios por enfermedades y la audacia de haber dejado a la ciudad entera sin alimentos ni agua.
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Alonso de Ávalos llegó al sur de Jalisco y se quedó con la encomienda más tarde conocida como Provincia de Ávalos, que comprendía Sayula, Usmajac, Tapalpa, Chiquilistlán, Atemajac, Atoyac, Teocuitatlán, Cocula, Zacoalco y la ribera del sur del Lago de Chapala.
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones. El objetivo de la expedición era encontrar una civilización parecida o superior en importancia a los Aztecas, ya que tenía rivalidad con Hernán Cortés.
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Al frende de 300 españoles, de 7 a 8 mil indios y 12 piezas de artillería, Nuño de Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco. el 24 Marzo de 1530 fue recibido pacíficamente por la hueytlatoani itzcapilli Tzapotzinco. Fue atacado, empero, por los disidentes, y tras una dura batalla que fue ganada.
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La idea de fundar la vida de Guadalajara en Nochistlán es de Nuño Beltrán de Guzmán, quien llegó ahí el 1 de abril de 1530 y permaneció por 3 semanas, gustándole las condiciones; por esta razón le dio el mandato a su capitán Juan de Oñate para que fundara la villa, la orden la cumplió el 05 de enero de 1532 siendo el mismo Juan Oñate el primer alcalde.
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La segunda Guadalajara se asentó en Tonalá más que constituir un poblamiento, fue una villa arrimada, ya que el poblamiento estaba en pugna entre la Corte, el Virrey y los vecinos. Luego de haber permanecido aproximadamente dos años, contra su voluntad Juan de Oñate se cambió.
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En esta colonización los españoles llevaban una mala vida debido a la carencia de alimentos en el área y en la total falta de actividades económicas. Sin embargo, los españoles se negaban a adentrarse a esos terrenos debido a que existían una fiera población de indígenas llamados caxcanes, ellos eran comandados por Tenamaxtli.
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Durante el gobierno del primer virrey de Nueva España, Antonio de Mendoza, se inició el proceso contra Nuño Beltrán. La corona española decidió enjuiciarlo y emvió al licenciado Diego Peréz de laTorre para investigarlo, quién lo encontró responsable, le quitó el gobierno de la provincia y lo remitió preso con grilletes a España.
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Fué una rebelión indígena en contra de la invasión y opresión española, en la provincia de Nueva Galicia, en los que ahora son Jalisco, Zacatecas, Nayarit, Aguascalientes y Colima. Se origió por los abusos cometidos por la expedición del conquistador Nuño de Guzmán, las congregaciones en las que eran reunidos los indios y la explotación a la que eran sometidos mediante el sistema de la encomienda.
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La ciudad de Guadalajara fué fundada por cuarta y última vez en el Valle de Atemajac, sobre el margen del río San Juan de Dios. Los primeros habitantes de Guadalajara, fueron españoles peninsulares e indígenas, la población inicial, fue de aproximadamente 300 habitantes. Donde se nombró primer alcalde mayor a don Miguel Ibarra.
