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Los españoles llegan a la gran Tenochtitlán el 8 de noviembre de 1519 y el gran emperador Moctezuma recibe con grandes honores a Cortés y lo aloja en el palacio de Axayácatl y posteriormente toman como rehén a Moctezuma. El 13 de agosto de 1521 Cuauhtémoc fue capturado, lo que significó la definitiva caída de Tenochtitlán en manos de los españoles.
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Hacia 1524, Alonso de Ávalos llegó al sur de Jalisco y se quedó con la encomienda más tarde conocida como Provincia de Ávalos.
Pero la conquista y la colonización definitivas de estas tierras fueron emprendidas en diciembre de 1529 por el licenciado Nuño Beltrán -
Decidido a conquistar las tierras del Virreinato de Nueva España, pidió permiso a la Audiencia para llevar a cabo su campaña de exploración y conquista, consiguiendo el permiso real. El 21 de diciembre de 1529 Nuño emprendió una expedición para conquistar los reinos de la región occidental del virreinato
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Junto a trescientos españoles, casi ocho mil indios y con doce piezas de artillería, el “muy magnífico señor” –título que le correspondía como presidente de la Real Audiencia– Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
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La emperatriz Isabel expidió una real cédula en la cual le ordenó que cambiara el nombre de la Conquista de la Mayor España por el de Provincia de la Nueva Galicia, y que fundara una capital de sus conquistas con el nombre de Santiago Galicia de Compostela, lo cual ejecutó al recibir la cédula en enero de 1532.
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En 1530 Nuño Beltrán de Guzmán acompañado por 500 soldados españoles y 15 mil mexicas, entró por La Barca rumbo a Tonallan. En su recorrido derrotó a los caciques de la región, desde Michoacán hasta Zacatecas.
Así en 1532 fundó Guadalajara en lo que hoy es Nochistlán, Zacatecas. -
Un año después de Nochistlán, Guadalajara fue movida a la zona de Tonalá, donde permanecería durante aproximadamente 2 años.
En 1535 Guadalajara cambio de domicilio a Tlacotán, lo que hoy es Ixtlahuacán del Río, aquí la ciudad era constantemente atacada por los indígenas. -
Tlacotán es un pueblo situado a 65 kilómetros del Área Metropolitana de Guadalajara y forma parte del municipio de Ixtlahuacán del Río.
Aquí se fundó Guadalajara por tercera vez y así se llamó entre los años 1535 y 1542. -
Los actos violentos contra los indios llamaron la atención de la Corona española en general y del Virrey Mendoza en particular, quienes resuelven enjuiciarlo y envían a Nueva España al Licenciado Diego Pérez de la Torre, Juez de Residencia, el cual encuentra enseguida graves indicios de delito, entre los que destaca el cobro con violencia de tributos a los indígenas en Huejotzingo.
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Fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas denominadas de forma genérica chichimecas pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI.
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Finalmente, el 14 de febrero de 1542, la ciudad de Guadalajara fue fundada por cuarta y última vez en el Valle de Atemajac, sobre el margen del río San Juan de Dios.
Los primeros habitantes de Guadalajara fueron españoles peninsulares e indígenas.