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El que fuera el imperio más poderoso del continente, Tenochtitlan, cayó a manos de un ejército de españoles que llegó al territorio americano en busca de riqueza. Ayudados con las bajas de indios por enfermedades y la audacia de haber dejado a la ciudad entera sin alimentos ni agua, el 13 de agosto de 1521 lograron derrocar a los mexicas.
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En 1521 Alonso de Ávalos llegó a esta zona por el rumbo de Mazamitla.
Los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz; una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522 dice que Don Alonso de Ávalos fundó la ciudad de “Sayula como capital de la Provincia de Ávalos”. -
Siguió hasta Jalisco, que conquistó y destruyó. Luego fue a Tepic y continuo por las tierras costeras hacia el noroeste. En Atecomatlan tuvo que dar una batalla difícil, que ganó, no obstante. Le llegaron entonces noticias alarmantes; las acusaciones de Zumárraga han sido tenidas en consideración; se había ordenado su juicio de residencia, y Hernán Cortés había vuelto de España.
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones. El objetivo de la expedición era encontrar una civilización parecida o superior en importancia a los Aztecas, ya que nuestro protagonista tenía una gran rivalidad con Hernán Cortés, el cual se siguen en Castilla resolviendo asuntos referentes a su gobernación.
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Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco. El 24 de marzo de 1530 fue recibido pacíficamente por la hueytlatoani Itzcapilli Tzapotzinco. Fue atacado, empero, por los disidentes, y tras una dura batalla que fue ganada –a decir de los españoles– con la ayuda del apóstol Santiago el Mayor, se posesionó de Tonalá y de las poblaciones aledañas.
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La Guerra del Mixtón (1532-1541) fue la rebelión más grande que enfrentaron a los conquistadores durante la época colonial. Apenas unos años después de la caída de Tenochtitlan, el ejército del virrey Antonio de Mendoza aplastó el alzamiento de los pueblos chichimecas contra el despojo y el abuso de los invasores en lo que hoy es el occidente de México, e hizo escarmentar a los rebeldes.
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La original Villa de Guadalajara fue fundado por 42 vecinos el 5 de enero de 1532 en la Mesa del Cerro (a la orilla de Nochistlán en la provincia del Teúl), hoy conocida como San Juan. Sin embargo, duró poco la Villa en este sitio luego de sufrir ataques por indígenas caxcanes. Con la anuencia de Guzmán, Cristóbal de Oñate y Miguel de Ibarra y Sancho Ortiz decidieron mudar el asentamiento.
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Después de una deliberación con los vecinos y ante la negativa de Cristóbal de Oñate de establecerse en Tlacotán, deciden fundar la villa en Tonalá donde permanecieron durante dos años. Nuño de Guzmán obtuvo el título de Marqués del Valle de Tonalá, y los habitantes de la villa interferían en sus planos, por lo que a fines de 1534 los echó del lugar.
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La fundación en Tlacotlán ocurrió en 1535 pero en esta última colonización, los españoles llevaban una vida ardua debido a la carencia de alimentos en el área y la falta total de actividades económicas excepto del otro lado del barranco de donde se encontraban los colonizadores. Pero los españoles ya se negaban entrar más a territorios caxcanes, quienes estaban comandados por Tenamaxtli.
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La Villa de Santiago de Galicia de Compostela de Indias o simplemente Compostela (nombre oficial por el bando municipal) es una localidad y cabecera del municipio de Compostela. Fue fundada por el explorador español Cristóbal de Oñate el 25 de julio de 1540.
El nombre de Compostela lo adopta en 1540 en memoria de la ciudad gallega de Santiago de Compostela. -
Finalmente los 63 sobrevivientes (13 andaluces, 16 castellanos, 6 extremeños, 9 montañeses, 8 portugueses y 11 vascos) entre los que se encontraban Juan Cristóbal de Oñate, Antonio de Mendoza, Miguel de Ibarra, hallaron un seguro contra el ataque de los pobladores del lugar en el valle de Atemajac (en un sitio llamado Tetlán por los nativos). El 14 de febrero de 1542 fundaron Guadalajara por cuarta y definitiva vez.
