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Diego García de Herrera llega a Canarias y llega a firmar un tratado de paz con los menecyes (gobernadores de la isla), hasta el punto en el que el mencey de Anaga, Beneharo, le permite crear una torre en la que se negocian diferentes tratos. Esta torre fue demolida en el año 1472 por los anagueses. -
En 1494, el gobernador de Gran Canaria, Francisco Maldonado, organizó un ataque a Anaga en la que los europeos cayeron fuertemente derrotados. Poco después, Maldonado envía a Lope de Salazar para negociar paces con el menceyato. Así, Anaga se incluyó en los conocidos como "Bandos de Paces", en donde quedaban libres de ataques. -
Alonso Fernández de Lugo desembarcó en Tenerife el día 3 de mayo de 1494 para comenzar la conquista, plantando una cruz que da el nombre a la ciudad. Sus tropas serían 2000 europeos y canarios a pie y 200 a caballo.
Cae en la primera batalla de Acentejo, pero vuelve en 1495 con un mejor ejército.
Tras construir el fortín militar de Añazo en Santa Cruz, comenzaría el proceso definitivo para conquistar la isla.
La isla es finalmente conquistada en 1946, siendo Santa Cruz un pueblo de pescadores. -
La erupción del volcán Trevejo destruyó por completo el puerto de Garachico, entonces tuvieron que abrir un nuevo puerto, y decidieron hacerlo en Santa Cruz. -
Se produce el traslado y asentamiento del comandante general Lorenzo de Villavicencio, jefe de la Capitanía General. Antes de moverse a Santa Cruz, tenían su sede en La Laguna. -
En el año 1751 llega la primera imprenta a Canarias, desarrollando así la edición periódica de prensa escrita en la isla. -
Fue una guerra iniciada por Horacio Nelson, almirante de la Marina británica, en el intento de someter las islas Canarias bajo la corona británica.
Las fuerzas de defensa de Tenerife, las Milicias Canarias, bajo el mando de Antonio Gutiérrez de Otero, lograron defenderse correctamente hasta la retirada de los británicos, cuando el almirante Horacio Nelson pedía su brazo, tras recibir un cañonazo del cañón Tigre. -
En 1803, el rey Carlos IV le otorga al puerto de Santa Cruz el título de "ya de por sí y sobre sí" de "villa exenta", con derecho a establecer su propio ayuntamiento, con la denominación de "Muy Leal, Noble, Invicta y Muy Benéfica Ciudad, Puerto y Plaza de Santa Cruz de Santiago de Tenerife". -
La importancia política y administrativa de Santa Cruz queda definitivamente reconocida, y es designada como capital de la única provincia que iban a formas las Islas Canarias. -
La Ley de Puertos Francos de Canarias permitió el posterior desarrollo del puerto y de la villa como enclave económico.
Con el movimiento imperialista, los puertos canarios se convirtieron en importantes puntos para echar carbón a los buques. -
En 1859 recibe el título de "ciudad" mediante Real Orden de 10 de octubre. -
Se le otorga el título de "muy benéfica" en 1894, mediante el Real Decreto de 23 de abril, por el comportamiento de sus vecinos durante la epidemia de la cólera. -
Durante la dictadura del general Miguel Primo de Rivera, se divide el archipiélago en dos provincias, solucionando así la rivalidad entre las dos mayores ciudades de las islas: Santa Cruz de Tenerife y Las Palmas de Gran Canaria. -
En el mismo año de la división en dos provincias de las Islas Canarias, se amplió el Puerto de Santa Cruz. -
Manuel Antonio Hermoso Rojas, de la Unión de Centro Democrático (UCD), fue le primero en mandar en el municipio tras la creación de la Constitución Española, en 1978.
Su mandato duró 4 años, desde 1979 hasta 1983. -
Volvió a ganar las elecciones, pero esta vez por parte de la Agrupación Tinerfeña de Independientes (ATI).
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José Emilio García Gómez ganó las elecciones de 1991, de la Agrupación Tinerfeña de Independientes (ATI).
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El mandato de Miguel Zerolo Aguilar, de Coalición Canaria (CC), comenzó en 1995 y duró hasta 2011.
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José Manuel Bermúdez Esparza, de Coalición Canaria (CC), fue alcalde desde 2011 hasta 2019.
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Patricia Hernández Gutiérrez fue la primera alcaldesa del municipio, del Partido Socialista Obrero Español (PSOE).
En 2020, tras su dimisión, el anterior alcalde, José Manuel Bermúdez Esparza, de Coalición Canaria (CC), volvió al gobierno.