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Una expedición dirigida por Sebastián Gaboto remonta el río Paraná hasta fundar el fuerte Sancti Spiritus en la confluencia con el Carcaraña.
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Al comienzo la relación entre los españoles y los pueblos originarios fue pacífica, pero más tarde se deterioró entonces los enfrentamientos se volvieron frecuentes a tal punto que en 1528 los Timbúes, capitaneados por sus caciques Mangor y Siripo, atacaron y destruyeron el fuerte Sancti Espíritu.
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Una nueva expedición comandada por Pedro de Mendoza funda por primera vez la ciudad de Buenos Aires.
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Acosados por los ataques indígenas la ciudad es finalmente abandonada en 1541.
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A orillas de un brazo del río San Javier en las cercanías de Cayastá, Juan de Garay funda la ciudad de Santa Fe.
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Santa Fe comenzó a formar parte de la gobernación de Buenos Aires. Uno de los primeros gobernadores en destacarse fue Hernando Arias de Savedra, conocido como "Hernandarias" fue el primer criollo en ocupar un cargo importante.
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Entre 1653 y 1660 la ciudad se trasladó unos 80 km más al sur, para evitar los continuos ataques aborígenes y las frecuentes inundaciones.
