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Los españoles llegan a Cempoala un gran centro comercial donde habitaban los totonacas que les hicieron una descripción minuciosa a Hernán Cortes de la gran Tenochtitlán. El 13 de agosto de 1521 Cuauhtémoc fue capturado, lo que significó la definitiva caída de Tenochtitlán en manos de los españoles.
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Consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles.
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Fue recibido pacíficamente por la hueytlatoani Itzcapilli Tzapotzinco. Fue atacado, empero, por los disidentes, y tras una dura batalla que fue ganada.
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Alonso de Ávalos conquista la región dándole el nombre de Provincia de Ávalos.
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Se funda la primera Guadalajara, lo que hoy se conoce como Nochistlán.
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Guadalajara fue movida a la área de Tonalá.
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Guadalajara cambia de domicilio a Tlacotán.
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Se comisionó, desde Toledo, al licenciado Diego Pérez de la Torre para formar juicio a Nuño Beltrán de Guzmán.
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La guerra de Mixton inició en 1540 y terminó en 1551(duró 11 años).
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Se funda la cuarta y definitiva ciudad de Guadalajara, Valle de Atemajac.