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Calisto, un joven noble, se enamora de Melibea y busca la ayuda de Celestina, una alcahueta y hechicera, para conquistarla.
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Celestina persuade a Melibea de que acepte a Calisto como amante. La joven se resiste al principio, pero finalmente cede a sus encantos.
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Los amantes disfrutan de su romance en secreto, pero la relación se complica cuando Calisto se cansa de Melibea y tiene un encuentro con una criada llamada Areúsa.
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Melibea descubre la infidelidad de Calisto y se siente traicionada. Celestina intenta reconciliarlos, pero sus planes se ven frustrados.
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Calisto muere trágicamente al caer de una escalera mientras intentaba escapar de la casa de Melibea. Melibea, desesperada por su pérdida, se suicida arrojándose desde una torre.
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Los criados de Calisto buscan venganza y matan a Celestina. Se desencadena una serie de enfrentamientos y asesinatos entre los personajes restantes.
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La obra concluye con la intervención de los personajes alegóricos de Pleberio y Lucrecia, quienes reflexionan sobre las consecuencias de la pasión desenfrenada y la búsqueda del amor.