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Calisto, un joven noble, se enamora de Melibea. Busca la ayuda de Sempronio y Pármeno, sus criados, para conquistarla. Deciden involucrar a Celestina, una prostituta astuta.
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Celestina comienza a tejer una red de intrigas para reunir a Calisto y Melibea. Aprovecha las relaciones de Sempronio y Pármeno para obtener información. Calisto le paga generosamente.
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Calisto y Melibea se encuentran secretamente. Las tramas de Celestina se complican, involucrando a otros personajes como Elicia y Areusa. Celos y rivalidades emergen entre los criados.
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Sempronio y Pármeno, sintiéndose traicionados por Celestina, la matan. La muerte de Celestina lleva a un desenlace trágico. Calisto intenta suicidarse al enterarse de la muerte de Melibea. Melibea, afligida, se lanza desde una torre.
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Los criados, ahora en apuros, huyen. La obra concluye con una reflexión moral sobre la ambición, la codicia y la fragilidad humana. La muerte y la desesperación muestran las consecuencias trágicas de las acciones humanas impulsadas por la pasión.