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Despues de el doctorado de derecho a los 17 años se unio al movimiento revolucionario contra la dominacion colonial española.
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Es dirigente de la independencia de Colombia.
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Combatió en diversas campañas hasta que Bolívar le ascendió a general y jefe del Estado Mayor de su ejército (1817); y siguió colaborando con él hasta la independencia de la Gran Colombia (actuales Colombia, Venezuela, Panamá y Ecuador) en 1819.
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Su poder fue confirmado al establecerse un régimen político unitario en 1821, pasando Santander a ejercer la vicepresidencia de la Gran Colombia.
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Desde entonces entró en conflicto con José Antonio Páez, portavoz de las aspiraciones independentistas de Venezuela, que consiguió restablecer un sistema federal y apartar a Santander de la vicepresidencia en 1828.
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No obstante, siguió una línea política progresista, con especial atención al desarrollo de la educación. Perdidas las elecciones de 1837, abandonó el poder y siguió ejerciendo como diputado de la oposición hasta su muerte.
