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En 1492, Cristóbal Colón llega a América. Pronto Europa pone sus ojos en el Nuevo Mundo, del que se esperan grandes riquezas y nuevos pueblos evangelizados. España, que patrocinó aquel descubrimiento histórico por medio de los Reyes Católicos, Fernando de Aragón e Isabel de Castilla, asume una agresiva iniciativa para conquistar territorios en el inicio del siglo XVI.
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El virrey Diego Colón desembarca en La Española y entre su fuerza militar viaja un joven de 27 años, Pedro de Alvarado, quien un año después inicia un largo recorrido militar por Cuba y posteriormente México, país en donde aparecen sus primeras huellas
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Es entonces cuando Alvarado, en compañía de sus hermanos Gonzalo, Jorge y Gómez, emprenden camino hacia lo que hoy es Guatemala, con 300 soldados, entre ellos 135 jinetes, 120 escopeteros y ballesteros, así como piezas de artillería, junto con un número similar de indígenas mexicanos.
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Alvarado llega a Soconusco a finales de 1523, y en 1524 principian las batallas de la conquista de Guatemala, cuando los españoles enfrentan a los k’iche’s, en el lugar llamado Xetulul (hoy Zapotitlán). Fue la primera batalla y la primera victoria de los españoles, que tenían una fuerza militar muy superior. Aparentemente no fue suficiente con que los k’iche’s supieran de la llegada de los conquistadores y prepararan una emboscada.
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Las constantes exigencias y maltratos que practicaban los españoles sobre los cakchiqueles aceleraron su despertar (Iximché fue tomada pacíficamente). Pronto los cakchiqueles se rebelaron y su constante resistencia motivó el traslado de la ciudad.
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El primer asentamiento permanente con calles y plazas lo estableció Jorge de Alvarado, hermano de Pedro de Alvarado, el 22 de noviembre de 1527, en el lugar donde se encuentra actualmente San Miguel Escobar, cercano a Ciudad Vieja —Sacatepéquez—, en el Valle de Almolonga, traducción del náhuatl de la palabra en kaqchiquel Bulbuxy'a, que significa "lugar donde brota agua", y ordenó hacer el trazo.
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Un año y medio después del desastre del Valle de Almolonga, se funda la nueva ciudad de Santiago de los Caballeros, con fecha 10 de marzo de 1543, y por 233 años sería la capital del Reino de Guatemala, que abarcaba desde el estado de Chiapas en México hasta Costa Rica. Con la construcción de la nueva ciudad de Santiago de los Caballeros, los pobladores empezaron a llamar a su antecesora "Ciudad Vieja".
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El traslado y construcción de una nueva capital en el último cuarto del siglo XVIII fue un hecho extraordinario en la historia de Hispanoamérica. Se produjo en medio de una gran polémica entre sus habitantes, llegando a formarse dos bandos irreconciliables: los capitaneados por el arzobispo Pedro Cortés y Larraz y los miembros del Ayuntamiento, contrarios al traslado, y los dirigidos por el presidente de la Real Audiencia de Guatemala, Gobernador y Capitán General Martín.
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Martín de Mayorga hizo su entrada en la ciudad de Santiago precedido por malos presagios: esa tarde se sintieron fuertes temblores y el Real Palacio sufrió algunos daños. Desde días antes de su llegada un fuerte temporal azotaba la ciudad y pueblos del valle. Además, el Río Pensativo se había desbordado e inundado el oriente y el centro de la ciudad.
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Poco a poco se perfilaron dos grupos entre la población de Santiago: los `terronistas', que no querían abandonar la ciudad, y los `traslacionistas', partidarios de cambiar la capital de lugar.
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Así pues, el 2 de enero de 1776 se reunió por primera vez el ayuntamiento en el asentamiento de la Ermita y se fundó la Nueva Guatemala de la Asunción, cuarta y definitiva capital del Reino de Guatemala. Una placa frente a la Parroquia de la Santa Cruz, al inicio de la calzada Milla y Vidaurre conmemora el hecho. El nombre de la nueva ciudad fue decretado por el Rey de España el 23 de enero de 1776. Hoy, la conocemos como "Ciudad de Guatemala".
