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La primera expedición en 1517 estuvo a cargo de Francisco Hernández de Córdoba a quién se le conoce como el "descubridor de Yucatán". Esta primera expedición fue bastante accidentada, pues los habitantes atacaron a los expedicionarios tres veces.
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Parte la segunda expedición a cargo de Juan de Grijalva y descubre el estado de Tabasco.
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Velázquez designó en 1519 a Hernán Cortés para la tercera expedición en la cual ambos participaron de los gastos, pronto tuvieron discrepancias, y Velázquez perdió el control de la expedición. Al librarse Cortés de la subordinación al Gobernador Velázquez, transformó la expedición en una campaña de conquista que culminó con la toma de la Gran Tenochtitlán y la caída del imperio Azteca.
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La fundación de Veracruz fue un hecho determinante en las pretensiones de Hernán Cortés pues al hacerlo cambió definitivamente el rumbo de su expedición, liberándose de la servidumbre al gobernador Velázquez y justificando sus planes de conquista bajo mandato real.
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Cuando Hernán Cortés arribó a tierras mexicanas atraído por la noticia de las espléndidas riquezas que aquí abundaban, encontró en la tiranía del Imperio Mexica y en el hastío de sus abrumados vasallos, un terreno fértil para satisfacer sus desmesuradas ambiciones de conquista.
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Cuando los españoles llegaron a la ciudad sagrada de Cholula, próxima a la capital, fueron invitados a hospedarse allí por las autoridades azteca, a lo cual Hernán Cortés respondió con un ataque produciendo la matanza de 5.000 cholultecas, , lo que luego justificó como una acción preventiva por la sospecha de una posible emboscada. Los Cholultecas después fueron sometidos y se volvieron aliados de los conquistadores españoles.
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Moctezuma, el tlatoani azteca, optó por ganar tiempo y les permitió la entrada a Tenochtitlán en noviembre de 1519. Llegaron al borde del gran lago de Texcoco el 6 de noviembre de 1519, en donde fueron recibidos por un sobrino de Moctezuma y otras personalidades.
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El Gobernador Diego Velázque, confiscó en la isla de Cuba los bienes de Cortés y organizó un ejército comandado por Pánfilo de Narváez que constaba de 19 embarcaciones, 1.400 hombres, 80 caballos, y veinte piezas de artillería, con la misión de capturar a Cortés .
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Cuando Cortés regresó a Tenochtitlán encontró la ciudad sublevada contra Alvarado, quien, afectado por la tensión y el ambiente conspirativo, había ordenado la muerte de algunos notables aztecas que le parecieron sospechosos. Durante unos días, los españoles intentaron utilizar a Moctezuma para calmar los ánimos, pero fue en vano.
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Cortés no desaprovechó el error de los aztecas, que estimaban que los españoles estaban completamente derrotados, y reorganizó sus escasas fuerzas buscando un terreno favorable. Cortés y sus capitanes, se plantearon como objetivo llegar a Tlaxcala, donde podrían reponer fuerzas y preparar mejor un contraataque. Para ello eligieron bordear el lago Texcoco por el norte. Hostigados por los aztecas y por el hambre, la marcha de los españoles dejó a sus espaldas nuevas bajas.
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De regreso en Tlaxcala los españoles fueron bienvenidos y diversas delegaciones de tribus indígenas, antiguos vasallos de los aztecas, llegaron para jurar fidelidad a la corona de España con el objetivo de ayudar a conseguir el fin de la supremacía azteca. Tanto fue el odio de los tlaxcaltecas hacia los aztecas, que cuando el nuevo emperador Cuauhtémoc trató de forzar una alianza contra los invasores, estos se negaron rotundamente.
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Se produce la captura de Cuauhtémoc, último emperador mexica, con lo que llega a su fin el episodio de la conquista de México Tenochtitlan.
La caída de Tenochtitlán arrojó un saldo terriblemente desigual en pérdidas humanas: murieron cien españoles por cien mil aztecas, sin contar los que mató el hambre y las enfermedades.
