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Nasce a Genova, era figlio di Domenico, tessitore di lana, e di Susanna Fontana Rossa.
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Intorno al 1470 fece il suo primo viaggio nel mar Egeo.
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Nel 1476 si imbarcò su delle navi dirette in Inghilterra.
Secondo la leggenda la flotta fu attaccata dai pirati e la nave a bordo della quale viaggiava Colombo affondò.
Il genovese per salvarsi avrebbe nuotato fino alla costa fino a raggiungere Lisbona. -
Nel 1479 sposò la figlia del governatore dell’isola di Porto Santo: Filipa Moniz Perestrello; la coppia ebbe 3 figli: Diego, Bartolomeo e Fernando Colombo.
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Il navigatore genovese, per conto della regina Isabella di Castiglia, riuscì a realizzare il suo piano di navigazione che nella sua ottica lo avrebbe condotto alla scoperta di una nuova terra, l'Asia.
Godendo del sostegno della sovrana che decise di finanziare il viaggiò, Colombo partì insieme al suo equipaggio con le celebri tre caravelle, la Nina, la Pinta e la Santa Maria da Palos de la Frontera il 3 agosto 1492. -
L'equipaggio arrivò a San Salvador il 12 ottobre 1492, non arrivò nelle Indie e non trovò la rotta per il mercato delle spezie, ma scoprì un nuovo Continente, ovvero l'America.
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Muore a causa di un attacco cardiaco, a 54 anni a Valladolid in Spagna