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En 1540 en la guerra del Mixtón se ejecutaron del encomendero Juan de Arce por los rebeldes chichimecas. La Guerra del Miztón o Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias tribus indígenas —denominadas de forma genérica chichimecas— pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia.
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Los españoles a cuyo frente vino el extremeño Alonso de Ávalos Saavedra, primo hermano de Hernán Cortés, y el navegante Andrés de Urdaneta, el 22 de diciembre de 1521 Sayula fue fundado oficialmente, a su llegada consideraron conveniente atraer a los indígenas a un solo punto para fines de trabajo y catequesis, por lo que obedeciendo los ordenamientos de La Corona.
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Al frente de trescientos españoles, de siete a ocho mil indios y con doce piezas de artillería, el “muy magnífico señor” –título que le correspondía como presidente de la Real Audiencia– Nuño Beltrán de Guzmán partió de la Ciudad de México, y pasó por Tzintzuntzan hacia los actuales territorios de Jalisco.
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La fundación en Tlacotán ocurrió en 1535 pero en esta última colonización, los españoles llevaban una vida ardua debido a la carencia de alimentos en el área y la total falta de actividades económicas excepto del otro lado del barranco de donde se encontraban los colonizadores. Pero los españoles ya se negaban entrar más a territorios caxcanes, quienes estaban comandados por Tenamaxtli. Sin embargo, los indígenas pronto entraron en pleito con los españoles.
