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Después de otros tres intentos de asentamiento, se estableció de forma definitiva en el Valle de Atemajac sobre el área del río San Juan de Dios. -
Rebelión autóctona contra la dominación española.
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Aquí la ciudad era constantemente atacada por los indígenas, por lo tanto, volvió a cambiar de asentamiento.
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Guadalajara fue movida a la zona de Tonalá.
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La fundó Cristóbal del Ónete, comisionado por Nuño.
(Fueron los caxcanes y zacatecos quienes impidieron el asentamiento). -
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Nuño pretende aprovechar la ausencia de su enemigo para intentar arrebatarle sus territorios. La expedición partió de la ciudad de México por el rumbo de Toluca e Ixtlahuaca hasta Tzintzuntzan. -
Comenzó el juicio de residencia contra cortés debido a presiones de la audiencia.
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Una Real Cedula del 22 de diciembre de 1522, dice que Don Alfonso de Avalos fundó la ciudad de Sayula como "capital de la provincia de Avalos".
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Cuauhtémoc se rindió ante el asedio de los conquistadores españoles al mando de Hernán Cortés.