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El 13 de agosto de 1521. La Caída de Tenochtitlán, también conocido como el Sitio de Tenochtitlan, la capital de la civilización mexica, llevado a cabo mediante la negociación entre civilizaciones que se encontraban bajo el yugo mexica y el conquistador español Hernán Cortés. -
Gonzalo de Sandoval rodeó el lago de Chapala por el sur, llegó a Colima y el 25 de julio de 1523 fundó la villa de Santiago de los Caballeros. -
Nuño de Guzmán recibió instrucciones del rey de iniciar un juicio de infidencia contra Cortés. En 1529 comenzó el juicio de residencia contra Cortés debido a presiones de la audiencia, el motivo: la muerte de su esposa Catalina Xuárez Marcaida, ya que se lo acusaba de haberla asesinado.
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La conquista y colonización definitiva de estas tierras fueron emprendidas por Nuño Beltrán.
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Nuño de Guzmán consiguió permiso para explorar las tierras occidentales del actual México, aún sin explorar, y montó una expedición con unos 300 españoles, algo más de 6 mil indios auxiliares y cañones, que partió el 21 de diciembre del año 1529
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Nuño pretende aprovechar la ausencia de su enemigo para intentar arrebatarle sus territorios. La expedición partió de la ciudad de México por el rumbo de Toluca e Ixtlahuaca hasta Tzinzintzan (Michoacán). Llegó a Ocotlán y a Tonalá (Jalisco). En julio del año 1530 la expedición llegó a la región de Aztlán.
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En 1530 Nuño de Guzmán se propuso conquistar la región,
decidió llamar Guadalajara a las tierras conquistadas: la primera fundación de Guadalajara sucedió en 1532 en Nochistlán.
La segunda fundación de Guadalajara se hizo en Tonalá, donde permanecería durante aproximadamente 2 años.
La tercera fundación de Guadalajara ocurrió en 1535 en la región de Tlacotán. El 14 de febrero de 1542, la ciudad de Guadalajara fue fundada por cuarta y última vez en el Valle de Atemajac. -
Fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias naciones indígenas, pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI.