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Hace justo ahora 500 años, la ciudad indígena de México Tenochtitlan hoy Ciudad de México fue capturada luego de un estado de sitio y batallas encarnizadas que se prolongaron durante tres meses.
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Don Alfonso de Avalos llegó por el rumbo de Mazamitla en 1521, los señoríos de la región, esperando sacudirse el yugo colimote, lo recibieron en paz. Una Real Cédula del 22 de diciembre de 1522, dice que Don Alfonso de Avalos fundó la ciudad de “Sayula como capital de la Provincia de Avalos “.
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En 1529, cuando Nuño Beltrán de Guzmán (Presidente de la Real Audiencia de México), se enteró de que cortes regresaba fortalecido de España decidió reunir un grupo de españoles e indios y emprender una expedición de conquista hacia las tierras del noroeste.
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El 24 de marzo de 1530 fue recibido pacíficamente por la hueytlatoani Itzcapilli Tzapotzinco. Fue atacado, empero, por los disidentes, y tras una dura batalla que fue ganada a decir de los españoles con la ayuda del apóstol Santiago el Mayor, se posesionó de Tonalá y de las poblaciones aledañas.
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La ciudad fue fundada en 1530, por Nuño Beltrán de Guzmán con el nombre de "Villa del Espíritu de la Nueva Galicia". En 1532, su nombre cambió a "Santiago de Compostela", debido a que la capital de la Nueva Galicia, Santiago de Compostela, establecida en el territorio que hoy ocupa Tepic, fue trasladada al valle de Coatlán.
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Primera fundación de Guadalajara sucedió el 5 de enero de 1532 en Nochistlán. La Villa de Guadalajara fue fundada por 42 vecinos, sin embargo, duró poco menos de un año en ese lugar, cuando se decidió trasladar la ciudad a un lugar donde hubiera más agua y mejores condiciones de vida.
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La tercera fundación de Guadalajara ocurrió en 1535 en la región de Tlacotán, sin embargo, los colonos fueron continuamente atacados por los indígenas de la región, orillándolos a buscar una nueva ubicación para la ciudad.
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La Guerra del Miztón o Mixtón fue una serie de enfrentamientos bélicos entre varias naciones indígenas denominadas de forma genérica chichimecas pertenecientes a la audiencia de Nueva Galicia, al poniente de la Nueva España, que se sublevaron contra el ejército español a mediados del siglo XVI.
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Finalmente, el 14 de febrero de 1542, la ciudad de Guadalajara fue fundada por cuarta y última vez en el Valle de Atemajac, sobre el margen del río San Juan de Dios.
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La Audiencia se estableció ya en Guadalajara el 10 de diciembre de 1560
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La segunda fundación de Guadalajara se hizo en Tonalá, el 8 de agosto de 1533, donde permanecería durante aproximadamente 2 años.