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Fue el primer encuentro directo que tuvo contra los persas en el Gránico, lugar donde salió victorioso y así pudiendo liberar las poblaciones costeras de los persas. Conquista también las ciudades de Sardes, Éfeso, Mileto y Halicarnaso. .
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En su búsqueda de volverse a enfrentar contra los persas, pasa por Gordio, donde se encuentra un nudo que corta, y según cuenta la leyenda, quien lograra desatarlo reinaría Asia entera.
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En la primavera de 334 a.C. sale en dirección al continente asiático con el propósito de liberar ciudades que se encuentran bajo el mando de Persia.
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Alejandro invade Licia, Caria, Frigia, Psidia, Capadocia y Cilicia.
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Darío III, quien era el rey de reyes de Persia, se enfrenta en Issos contra Alejandro y su ejercito, siendo el último el que obtiene la victoria.
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Después de seguir por la costa mediterránea, logra conquistar Siria, Fenicia y Gaza.
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Alejandro libera la civilización egipcia del yugo de los persas, siendo proclamado faraón.
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Funda la ciudad de Alejandría en Egipto a orillas del mar Mediterráneo.
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Nuevamente el ejercito persa se enfrenta contra el ejercito del macedónico en Gaugamela, lugar del cual Darío III huyó, otorgándole la victoria a Alejandro; se rinde Babilonia y Susiara, pudiendo así tomar Persépolis que era la capital del Imperio Persa.
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Darío III fue asesinado por su sátrapa Bessos, el cual huye y se encuentra prófugo, siendo el que ahora Alejandro busca.
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Después de buscarlo tanto, Bessos es capturado y Alejandro venga la muerte de Darío III, logrando así convertirse en el rey de reyes de Persia.
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Los sogdianos se levantan en armas contra Alejandro, creando una guerrilla que duró alrededor de dos años en Alejandría.
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Alejandro y su ejercito vuelve a Bactra, donde desposa a Roxana para ganar el favor de los sogdianos con quienes había tenido problemas anteriormente.
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Alejandro se interna en la India, derrotando a reyes locales y tomando pueblos. En este lugar fue su ultima gran batalla contra Poros, quien se rinde gracias a las tácticas militares de Alejandro, dejando que Poros siguiera frente a su reino después de jurarle lealtad.