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Fue fundada en el año 1533 por Pedro de Heredia. Es la quinta ciudad del país en población después de Bogotá, Medellín, Cali y Barranquilla
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Le tocó entonces el honor de la fundación al madrileño Don Pedro de Heredia, el 1 de junio de 1533, con el nombre de "Cartagena de Poniente", para diferenciarla de "Cartagena de Levante", en España, ambas con bahías similares.
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En 1610 llegarían los primeros frailes del Tribunal de Penas del Santo Oficio de la Inquisición, que extendería su poder de reprensión y vigilancia hasta la época de la Independencia.
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Cartagena se declaró un estado libre e independiente el 11 de noviembre de 1811 e incluso desconoció ante la Corona española la validez del movimiento independentista que se llevaba a cabo en el interior del país por no encontrarse de acuerdo con el sistema de gobierno propuesto por ellos.
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Las cabezas de este movimiento (la independencia) fueron los hermanos Gutiérrez de Piñeres con el apoyo de los habitantes de la ciudad, pero perdieron el control de nuevo el 14 de diciembre de 1814 cuando la oligarquía criolla y española, en cabeza de José María de Toledo, volvió al poder.
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El 20 de agosto de 1815 arribaron a costas cartageneras los primeros barcos de la flota de Morillo, que comenzaron con el bloqueo y sitio a la ciudad, no atreviéndose a tomarla a fuego y sangre por reconocer lo bien defendida que estaba tanto con hombres como con baluartes, murallas y fuertes.Esta dolorosa epopeya le valdría a Cartagena de Indias el honroso título de Ciudad Heroica
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El 24 de febrero los mártires son llevados al sitio de ejecución, en las afueras del centro amurallado, cerca de la Ciénaga de la Matuna, y sus cadáveres fueron sepultados en una fosa común en el Cementerio de Manga.En el supuesto lugar donde fueron sacrificados hoy existe el Paseo o Camellón de los Mártires, construido en su honor.
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En 1815, empezó la arremetida de los españoles para recuperar los territorios perdidos durante la Campaña Libertadora.
Así, Cartagena de Indias permaneció en medio de la lucha por el poder entre la Corona y los independentistas hasta el 1821, año en el que consiguió la libertad. -
Cerca a la Ciudad Heroica, como también se le conoce a la Ciudad Amurallada, se encuentra Santa Marta, en cuya Quinta de San Pedro Alejandrino murió Simón Bolívar, el 17 de diciembre de 1839.
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ara mediados del siglo XIX Cartagena de Indias contaba con 18000 habitantes aproximadamente, y esta cifra se vería notablemente reducida por la peste de cólera que azotó la ciudad en 1849, sumiéndola aún más en la progresiva decadencia que sobreviniera con el comienzo del período republicano.
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Desde 1933, el 11 de noviembre es el día de la elección y coronación de la Señorita Colombia en el Concurso Nacional de Belleza.
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Su centro histórico, - la Ciudad Amurallada - fue declarado Patrimonio Nacional de Colombia en 1959 y por la Unesco Patrimonio de la Humanidad
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Entre el 21, 22 y 23 de octubre en Cartagena, se llevará a cabo el evento educativo más importante del año en Colombia y uno de los más destacados de Latinoamérica: El Bicentenario de la Independencia.