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El gobernador de Cuba, Diego Velázquez, puso a Cortés al frente de una expedición destinada a explorar y colonizar las tierras de México, dominadas por el Imperio Azteca.
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Cortés y sus hombres desembarcaron en México, tras lo cual el comandante de la expedición ordenó quemar y hundir las naves para protegerse de un eventual motín, con el fin de que no hubiera modo de volver atrás.
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A continuación marchó tierra adentro, estableciendo una alianza militar con los tlaxcaltecas, por entonces en guerra con los aztecas. Cortés y sus nuevos aliados avanzaron hacia la capital azteca, Tenochtitlan.
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Cuando comenzaron a suscitarse tensiones, Cortés optó por tomar cautivo al emperador, con intención de ser él quien asumiera el gobierno de facto de la ciudad
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Su antiguo superior, el gobernador Velázquez, airado por su desobediencia, había enviado una nueva expedición a México en contra de la de Cortés. Éste salió a hacerle frente, dejando a su lugarteniente Pedro de Alvarado al mando de la guarnición de la ciudad.
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Los aztecas celebraban una fiesta religiosa. Cientos de ellos se reunieron en el Templo Mayor. Lanzando un repentino ataque sin que mediara provocación previa, los soldados de Alvarado masacraron a los allí congregados y Tenochtitlan cayó en las más completa anarquía.
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Cortés y sus hombres se vieron obligados a abandonar la ciudad el 1 de julio, después de que perdieran cientos de vidas. Los españoles llamaron a este episodio la Noche Triste.
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Una epidemia de viruela, enfermedad que había sido llevada a México por los españoles, diezmó la población de la ciudad que, después de ocho meses de asedio, cayó el 13 de agosto de 1521.
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Cortés fue nombrado gobernador del territorio. Sin embargo, no disfrutó de su éxito durante mucho tiempo. Las intrigas y los enfrentamientos con diversos funcionarios y dirigentes coloniales le hicieron perder su cargo de gobernador.
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Murió en Castilleja de la Cuesta, Sevilla.
