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Villa del Rosario, sus padres fueron Agustín Santander y Manuela de Omaña
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viajó a Bogotá a estudiar en el Colegio Mayor de San Bartolomé y obtuvo la beca bartolina.
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Obtuvo el grado de Bachiller en Filosofía
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Ingresó como recluta voluntario en las filas patrióticas y ascendió a Subteniente Abanderado y colaboró con Antonio Baraya en la campaña del Norte y en la Guerra de la Federación contra las fuerzas centralistas de Cundinamarca, siendo ascendido sucesivamente a Teniente y Capitán, en menos de un mes.
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En 1813, ascendido a Sargento Mayor y Bolívar le encomendó la defensa de los valles de Cúcuta. En 1814 se convierte en coronel.
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Con su ejército fue la pieza definitiva en el triunfo de Bolívar en la Batalla de Boyaca, tambien Santander ordenó fusilar en la Plaza mayor al general español José María Barreiro con 38 compañeros.
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Fue Vicepresidente de la Gran Colombia y promovió la constitución.
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Fue acusado de traición, fue degradado y desterrado. Asistió a la Gran Convención de Ocaña, defendió los derechos republicanos.
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Venezuela se proclama independiente y Bolívar se desplaza.
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En 1832 se le ofreció la presidencia de forma interina, y colaboro en la Constitución. En 1833 finalizo la presidencia interina y lo eligen presidente de la nueva Granada. En 1837 le entrego la presidencia a José Ignacio de Márquez.
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Falleció el 6 de mayo por una enfermedad nepatobiliar a los 48 años de edad. en sus últimos años fue Senador
