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Contaba con 6 barcos y 226 personas. Partió del puerto de Sanlúcar de Barrameda (Cádiz).
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Colón dividió la expedición: 3 barcos navegaron hacia la Española y Colón exploró el golfo de Paria (entre Venezuela y Trinidad) y en parte del continente Sur.
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Colón y sus navegantes quedaron muy impresionados por la belleza, el clima tan suave y la gran cantidad de agua dulce; comparándola con el paraíso. Además encontraron una gran cantidad de perlas.
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Allí realizo una corta exploración, encontrando gran cantidad de perlas que explotarían más tarde. Colón esta en el continente Americano pero cree que esta muy cerca de China con sus islas de especias.
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Al llegar Colón encontró a la gente muy descontenta por el incumplimiento con las riquezas prometidas. Se revelaron contra la autoridad de Bartolomé Colón (hermano de Cristóbal Colón). Además los indígenas sufrieron graves enfermedades traídas por los europeos, lo que disminuyo su población. Colón fue acusado de ocultar riquezas y conspirar en contra de la corona, por lo que fue juzgado y apresado.
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Cristóbal Colón llega a Cádiz encadenado. Fue juzgado en España y la reina Isabel la Católica intervino a favor de la liberación de Colón a cambio de que el renunciara a sus títulos de almirante y de virrey.
