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Las primeras explicaciones de la enfermedad se basaban en la superstición y la magia. Se creía que las enfermedades eran causadas por espíritus malignos o fuerzas sobrenaturales. Un ejemplo es la trepanación, una práctica donde se perforaba el cráneo para liberar a los demonios del cuerpo.
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En la antigüedad, la religión se entrelazaba con la medicina. Las enfermedades se veían como un castigo divino por los pecados o la transgresión de normas sociales. Por ejemplo, durante la peste negra, el Papa pedía clemencia a Dios, interpretando la plaga como una obra divina.
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Hipócrates desarrolló la teoría humoral, que postulaba que la salud dependía del equilibrio entre cuatro humores: sangre, flema, bilis amarilla y bilis negra. Un desequilibrio entre estos humores resultaba en enfermedad. Esta teoría dominó la medicina occidental durante más de 2,000 años.
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Según la teoría cósmica, las estrellas y planetas influían en la salud y las enfermedades. La conjunción de ciertos planetas, como Saturno, Júpiter y Marte, se asociaba con la peste negra, y se creía que estos cuerpos celestes emitían gases venenosos que afectaban a las personas.
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La teoría del miasma sugería que las enfermedades eran causadas por vapores o exhalaciones pútridas provenientes de materia orgánica en descomposición. Por ejemplo, se creía que la malaria era causada por "mal aire" de los pantanos.
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Antes de Pasteur y Koch, ya había indicios de la teoría microbiana. Isaac-Bénédict Prévost, en 1807, observó esporas de hongos que causaban enfermedades en plantas, y Anton de Bary confirmó en 1866 que los hongos eran responsables del tizón de la papa.
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Louis Pasteur y Robert Koch revolucionaron la medicina al demostrar que las enfermedades eran causadas por microorganismos específicos. Koch desarrolló sus famosos postulados para establecer la relación entre un microbio y una enfermedad, consolidando la teoría del germen.
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Se desarrollaron nociones como las causas eficientes de Galeno, que diferenciaban entre causas iniciales (como el frío o el calor) y causas antecedentes (como la predisposición del cuerpo). También se distinguían causas predisponentes y determinativas en las enfermedades de las plantas.